DDR1激酶抑制剂和VPS34激酶抑制剂联合治疗KRAS突变型结直肠癌的机制研究

KRAS is the most commonly mutated oncogene in colorectal cancer(CRC). The KRAS-mutation status is associated with poor prognosis and resistant to epidermal growth factor receptor(EGFR) inhibitor treatment in CRCs. Therefore, there is urgent need to develop more targeted drugs or combination therapies. Recently, we found that concomitant inhibition of both DDR1 and VPS34 with selective kinase inhibitors induced synergetic anti-proliferative effect on colorectal cancer cell lines. Given these previous data, we propose to identify the effect of combined inhibtion of DDR1 and VPS34 on KRAS mutant colorectal cancer and explore the underlying molecular signaling pathways, with the hope to give supports to develop new therapeutic strategies for KRAS-mutant colorectal cancer.

KRAS突变是结直肠癌主要的基因突变类型，然而KRAS突变的结直肠癌患者预后较差，且对临床一线的抗EGFR靶向药物不敏感，因此临床上迫切需要开发针对KRAS突变型结直肠癌的新的靶向治疗药物或药物组合配方。最近，申请者利用高通量组合药物筛选技术发现选择性DDR1激酶抑制剂DDR1-IN-1和选择性VPS34激酶抑制剂VPS34-IN-1联合用药后可明显抑制KRAS突变型结直肠癌细胞系的增殖，且具有协同作用。鉴于此，本项目拟在这一发现的基础上，进一步明确靶向DDR1激酶和靶向VPS34激酶的小分子药物组合对KRAS突变型结直肠癌的抗肿瘤作用，探寻DDR1和VPS34激酶靶点协同调控KRAS突变型结直肠癌生长的分子机制，为发展新的抗KRAS突变型结直肠癌的药物治疗方案提供理论支持。

KRAS突变是结直肠癌主要的基因突变类型，然而KRAS突变的结直肠癌患者预后较差，且对临床一线的抗EGFR靶向药物不敏感，因此临床上迫切需要开发针对KRAS突变型结直肠癌的新的靶向治疗药物或药物组合配方。申请者利用药物组合技术发现选择性DDR1激酶抑制剂DDR1-IN-1和选择性VPS34激酶抑制剂VPS34-IN-1联合用药后可明显抑制KRAS突变型结直肠癌细胞系的增殖，且具有协同作用。基于此，本项目分别在肿瘤细胞系模型、病人原代肿瘤细胞模型和类器官模型模型三种不同的疾病模型上，考察了DDR1-IN-1与VPS34-IN-1联合用药对KRAS突变型结直肠癌生长的影响及其对下游信号通路的调节机制。结果发现，DDR1-IN-1，VPS34-IN-1两药联用在不同细胞模型上的协同抗增殖作用可能和协同抑制细胞自噬有关，提示细胞自噬在KRAS突变型结直肠癌发生发展中的重要作用。此外，本项目通过一系列体外培养配方的优化和因子筛选工作，找到了能够在二维水平和三维水平上快速扩增病人源性结直肠肿瘤细胞的方法，证明了这些病人源性肿瘤细胞模型用于小分子化合物筛选和为临床肿瘤病人提供精准用药服务的可行性。