新型脑血流重建模式的建立及其保护机制研究

Stroke is the first leading cause of disability and mortality in adults of China. Overall, recanalization of a clotted vessel within the time window of acute ischemic stroke by means of thrombolysis or mechanical recanalization could improve the clinical outcome of patients with stroke. However, for some patients, the recanalization may not reverse the ischemic cascade process (futile recanalization), or even may exacerbate the injury initially caused by ischemia (cerebral reperfusion injury). Targeting to the critical scientific problem of cerebral ischemia-reperfusion injury (CIRI),the research team, as the world leader in the field of endovasclar therapy for ischemic cerebrovascular disease， will establish a novel modality of gradual blood flow restoration rather than a traditionally sudden flow modality, and explore the mechanism of its brain protection. The study plan to perform the recanalization therapy among 60 Sprague-Dawley rats and 18 Beagle dogs with mechanical middle cerebral artery occlusion under laser Doppler flow mornitoring, and to compare the CIRI differences in histology,cytology and molecule biology among the interventions including the sudden flow increase, gradual blood flow restoration,and no blood flow restoration. It is anticipated that the study will fully discover the brain protection role and its mechanisms of gradual blood flow restoration, and change the traditional concept to recognize that gradual flow increase modality is better than sudden flow increase modality in mechanical recanalization of an acute clogged cerebral vessel.

脑卒中是我国成人首位致残和死亡原因。总体上说，时间窗内闭塞血管的再通治疗（溶栓或机械再通）是改善急性缺血性卒中（AIS）临床结局的重要手段。但该手段并不能逆转部分AIS患者的缺血级联过程（无效再通），甚至反而加重原先的缺血性脑损伤（再灌注脑损伤）。项目组为国内外脑血管病介入诊疗领域领先团队，将针对缺血-再灌注脑损伤这一关键科学问题，建立一种渐增式脑血流重建新模式，研究其脑保护作用与机制。本研究将在激光多普勒血流监测下，对短暂性大脑中动脉闭塞动物Sprague-Dawley大鼠60只和比格犬18只，分组施行渐增式或传统的骤增式脑血流重建干预或不干预，研究建模后24h神经功能、脑梗死体积、脑组织凋亡损伤、活性氧簇、丙二醛、抗氧化物酶活性、谷胱甘肽含量、线粒体膜电位和平滑肌表型等的组间差异。预期本研究将较为全面的揭示渐增式脑血流重建模式的脑保护作用及其分子机制，从而改变AIS血流重建的传统理念。

脑卒中是我国成人首位致残和死亡原因，每年以8.7%的比率攀升。总体上说，时间窗内闭塞血管的再通治疗（溶栓或机械再通）是改善急性缺血性卒中临床结局的重要手段。然而，该手段并不能逆转部分AIS患者的缺血级联过程（无效再通），甚至反而加重原先的缺血性脑损伤（再灌注脑损伤）。本研究聚焦缺血—再灌注脑损伤这一关键科学问题，首先在大鼠模型上建立了渐增式脑血流重建模式，并通过不同再灌注模式下大鼠神经学评分、脑梗死体积、脑组织的病理损伤及凋亡情况证实了渐增式再灌注方式可以有效的降低缺血—再灌注引起的脑损伤；其次，为了更好的从基因层面研究缺血—再灌注损伤的分子机制，本研究采用基因富集分析的方法，对缺血—再灌注脑损伤中的相关分子进行了生物学信息学分析，筛选了小动物模型中血及脑组织中的功能基因，对深入研究脑损伤机制及开发新的治疗靶点提供理论依据；第三，本研究率先采用经椎动脉—脊髓前动脉—椎动脉末端-Willis环—后交通—颈内动脉—大脑中动脉路径，成功建立了比格犬大脑中动脉精准闭塞模型，具有可重复性及精准性高的特点，并对缺血—再灌注后犬的行为学、核磁下脑梗死体积及脑组织的病理学特点进行了评估分析；第四，在以上工作的基础上，本研究进行了比格犬缺血—再灌注开通装置的安全性与有效性的评价，结果显示，所研发的血管内再通支架安全有效。本研究较为全面的揭示了渐增式脑血流重建模式的脑保护作用及分子机制，从而改变了传统的骤增模式AIS血流重建理念，对提升我国脑卒中领域的科研能力与理论水平、对占领国际脑卒中研究领域的学术制高点具有重大战略意义；将为降低我国脑卒中致残率和死亡率做出重大贡献，对制定适合我国国情的重大脑血管病诊断和防治策略具有重要指导价值。