神经颗粒素在气态甲醛损害大鼠学习记忆功能中的作用及机制研究

Outside intrusion of formaldehyde makes endogenous formaldehyde levels in the nervous system increased,which caused varying degrees of damage on the function of central nervous system,especially the function of learning and memory. In previous work, abnormal events (chronic stress, hypoxia) cause damage on learning and memory function with a significant changes of neurogranin in cerebral cortex and hippocampus. In view of neurogranin in neural development, synaptic plasticity, play an important role.In this study, a chronic formaldehyde poisoning animal model will be created. And then, changes of learning and memory function by neurogranin gene expression and its upwnstream/downstream signal molecules (CaMKⅡ,PKC) will be investigate.In addition, effects of relevant drug(Resveratrol) interference will be observed.

外源性甲醛的侵入使得中枢神经系统内的甲醛含量异常增高，对学习记忆功能造成损害。前期工作观察到异常事件（慢性应激、高原低氧环境）均对学习记忆功能造成不同程度的危害；而大脑皮质、海马中特异性蛋白质-神经颗粒素亦有明显变化，鉴于神经颗粒素在神经中枢发育、突触可塑性、学习记忆能力过程中扮演重要作用，而甲醛致学习记忆功能损害机制目前仍不完全清楚。因此，本研究拟在建立慢性甲醛中毒动物模型基础上，探讨神经颗粒素及其上、下游CaMKⅡ、PKC在甲醛致学习记忆功能损害中的作用；进而研究白藜芦醇对甲醛中毒大鼠学习记忆功能的保护作用及可能机制，以期对今后的基础研究和临床应用提供新的思路和依据。

甲醛具有较高生物毒性，长期暴露于甲醛的患者可表现疲劳、头晕头痛，睡眠障碍、注意力不集中、理解障碍和记忆力下降等神经系统损害症状。 30天气态甲醛蓄积致使大鼠长时间停滞于旷场中间格内，其水平运动与垂直运动亦显著减少、粪便排放增多且液化明显，提示慢性甲醛蓄积致使动物行为学失常，包括注意力减退、冲动行为减少等，其发病机制与环境因素直接相关。此外，大鼠水迷宫逃避潜伏期明显延长，跳台实验结果显示潜伏期明显降低、错误次数明显增加。同时，大鼠在接受高频刺激时海马群峰电位（LTP）增加幅值明显降低且峰值电位难以水平持续，提示气态甲醛蓄积对相关脑区神经突触可塑性和神经元兴奋性产生损害，外显为行为能力及学习记忆能力下降。深入研究发现大鼠脑组织Ng、CaMKⅡ、PKC mRNA水平降低，Ng蛋白含量及其在脑组织分布均减少。. 气态甲醛蓄积前预防性给予白藜芦醇，上述负性变化趋势得以抑制并呈回升趋势，提示白藜芦醇能逆转由慢性甲醛中毒引起的大鼠兴趣缺乏、活动迟滞，其机理与药物具有提高机体对外界不良刺激的适应能力，改善大鼠衰退行为、增强外显活动功能有关。其次，各脑区海马Ng、CaMKⅡ、PKC mRNA水平升高，Ng蛋白含量亦提升明显，表明白藜芦醇具有减轻甲醛蓄积所致脑损伤，促进神经修复，对抗Ng、CaMKⅡ、PKC mRNA水平及Ng蛋白含量下降之积极作用，Ng蛋白含量升高续而促使皮层、海马、下丘脑细胞及树突棘数量上调，后者可诱导突触可塑性、突触传递效能增强，使得学习记忆功能得以提高，但白藜芦醇上调Ng、CaMKⅡ、PKC mRNA之机制尚需深入研究。. 总之，本研究发现甲醛蓄积可致动物出现行为学负性改变，特异性蛋白质NG及其下游产物CaMKⅡ、PKC 在其中扮演重要关系。白藜芦醇能够纠正甲醛蓄积所致学习记忆等外显行为紊乱，对NG及其下游产物CaMKⅡ、PKC降低趋势有较好上调作用。