PI3Kδ介导CCN1细胞特异性调控急性肺损伤的分子机制

Acute lung injury (ALI) is associated with high mortality. The pathogenesis of ALI remains to be fully elucidated. We have previously proposed a theory of local airway injury as the initial event in the pathogenesis of ALI. We have presented some initial evidence, that CCN family member 1 (CCN1) acts as an early immediate signal in local airway inflammation and form a positive feedback loop with the PI3K signal pathway. It has previously been reported that CCN1 exhibits cell-type specific pleiotropic effects owing to receptor diversity and function diversity. However, the regulatory mechanism underlying such cell-type specific pleiotropic effects is not clear. It is hypothesized that there exists CCN1 receptor as well as function diversity regulation in local airway at the onset of ALI, and the CCN1-Integrin-PIKδ signaling pathway participates in the development of ALI. The current projects aims at studying both the receptor and the function diversities of CCN1 in airway. We will use in vitro cell culture as well as genetically engineered mouse models to explore the mediator role of PIKδ signaling in cell-type specific pleiotropic effects of CCN1. Elucidation of the molecular mechanism of CCN1-Integrin-PIKδ signaling in ALI will help to design novel strategies targeting this pathway for therapeutic intervention.

急性肺损伤(ALI)病死率高，发病机制未阐明。我们前期研究提出了急性肺损伤气道局部发病机制的理论，并初步揭示ALI气道局部存在CCN1早期即刻炎症反应，并与PI3K形成正反馈调控。有研究表明CCN1具有细胞特异性多功能效应，即受体差异性与功能特异性，这种细胞特异性如何发挥对ALI的调控作用尚不清楚。我们假设：急性肺损伤早期触发时，气道局部存在CCN1受体差异性和功能特异性调控，CCN1-整合素受体-PI3Kδ信号通路介导ALI的发生发展。本项目通过基因敲除及转染技术构建不同细胞株和基因小鼠，研究ALI气道细胞结合CCN1的受体差异性和功能特异性，探讨CCN1细胞特异性对ALI的影响以及PI3Kδ的介导机制，阐明CCN1-整合素受体-PI3Kδ信号通路对ALI调控的分子机制，干预CCN1、整合素受体和PI3Kδ可能是未来靶向预防和治疗急性肺损伤的重要靶点。显示进一步临床转化的潜在前景。

急性肺损伤(ALI)病死率高，发病机制未阐明。已有研究表明ALI气道局部存在CCN1早期即刻炎症反应，作为早期即刻反应蛋白的CCN1具有细胞特异性多功能效应，即受体差异性与功能特异性。本项目深入研究CCN1的细胞特异性在ALI中的作用，并提出了以下假设：急性肺损伤早期触发时，气道局部存在CCN1受体差异性和功能特异性调控，CCN1-整合素受体-PI3Kδ信号通路介导ALI的发生发展。本项目通过基因敲除动物及细胞培养技术，研究ALI气道细胞结合CCN1的受体差异性和功能特异性，阐明了气道上皮来源的CCN1的特异性表达在介导肺损伤时气道上皮炎症反应中的介导作用，选择αvβ3整合素作为切入点，阐明CCN1-αvβ3整合素在肺损伤炎症反应中的作用。完成了肺上皮细胞特异性CCN1条件敲除小鼠动物模型，在基因敲除鼠动物实验层面证实了CCN1作为肺损伤时的促炎信号分子。完成PI3Kδ信号通路在肺损伤炎症介质TGFβ1刺激下的动态结构性变化。在项目研究内容经之外增加了CCN家族CCN3在急性肺损伤中的作用的研究，阐明了CCN3在急性肺损伤中的促炎作用和其中的分子调控机制。增加了细颗粒物PM诱导的肺损伤模型，观察CCN1在PM诱导肺损伤中的变化，以及成纤维生长因子在PM诱导肺损伤中的保护作用。增加了急性肺损伤药物方面的研究，聚焦查尔酮衍生物在急性肺损伤中的保护作用。本项目揭示了CCN1-整合素受体-PI3Kδ信号通路在ALI中的作用，同时深入研究了CCN3，以CCN1和CCN3作为切入点，揭示了未来是否可以聚焦整个CCN家族在ALI中的作用，与此同时揭示了FGF10、查尔酮衍生物在不同类型肺损伤中的保护作用。