microRNA介导FoxA1调控急性肺损伤肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡的分子基础

急性肺损伤（acute lung injury, ALI）是临床常见的危重病症，包括肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡在内的各种靶细胞凋亡是ALI重要的病理环节。转录因子与microRNA之间存在着复杂的相互调控网络。本项目旨在探讨翼状螺旋转录因子FoxA1在ALI肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡中的作用，明晰microRNA是否介导FoxA1的效应。我们的前期工作表明，FoxA1在ALI大鼠肺组织及LPS、H2O2等刺激的大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞中表达上调，FoxA1过表达可促进H2O2诱导的肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡并可调控某些重要靶基因表达。本课题拟应用临床标本及原代培养的人肺泡Ⅱ型上皮细胞为模型，通过microRNA array等方法，筛选并验证ALI中受FoxA1调变的细胞凋亡相关microRNA，在此基础上挑选1至2个调变的microRNA对其表达调控和生物学功能进行深入研究，为ALI的防治提供新的思路。

本项目旨在探讨急性肺损伤（acute lung injury，ALI）发生发展过程中转录因子FoxA1表达变化的生物学意义，筛选受FoxA1调控的肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡相关基因及microRNAs，并阐明其调控机制。研究结果发现：1）ALI患者及接受体外循环心脏手术患者肺组织FoxA1表达明显上升，且基础转录活性增高； 2) LPS、H2O2、TNF-α刺激的原代培养人肺泡Ⅱ型上皮细胞中FoxA1表达明显上升，且基础转录活性增高；3）FoxA1可与重要的凋亡相关基因UCP2启动子区FoxA1结合位点相结合并抑制其表达；4）过表达FoxA1的肺泡Ⅱ型上皮细胞有多种microRNAs表达发生变化；FoxA1与mir-17的相互作用与ALI肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡相关。以上研究结果表明，FoxA1在ALI过程中表达增高，并通过调控与细胞凋亡有关的分子表达，影响肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡，从而影响ALI的发生发展。项目研究期间，申请人发表相关学术论文4篇，其中SCI论文3篇（均标注受本项目资助）。