门巴族、珞巴族和僜人的高原适应性基因组遗传变异研究

The mechanism of human high altitude adaptation is very complex. Previous studies have identified some genes associated with high altitude adaptation, but few of them are shared by different highlanders (Tibetans, Andeans and Ethiopians) worldwide. Even on the same plateu, the associated genes are different between Tibetan and Sherpa. On the other hand, the high altitude associated genetic variants have converged on EPAS1 among different species, no matter they are Tibetan people or Mastiffs or Tibetan sheep. Moreover, studies have found that Tibetan people and Mastiffs obtained their high altitude adaptive variants by introgression form other species. In fact, besides Tibetans and Sherpa, there are some other ethnic groups such as Monba, Luoba and Deng living on Tibetan Plateau. Do these people share the key high altitude adaptive genetic variants with Tibetans or do they have some unique genetic variants? Are the sources of these variants from gene flow or via mutation? To this end, this project will perform whole genome deep sequencing for Monba, Luoba and Deng populations, and identify high altitude adaptive variants (including SNVs and structural variants etc.) to better understand the genetic and evolutionary mechanism of human high altitude adaptation.

人类对高原环境的遗传适应机制是非常复杂的。之前研究发现了一系列高原适应相关的基因，但这些基因在世界不同高原（藏族、安第斯、埃塞俄比亚）人群中的交集很少；即使是同一高原上的藏族和夏尔巴人，他们的遗传适应基因也存在着差异。另一方面，不同物种（藏民、藏獒还是藏羊）对于青藏高原环境的适应性遗传变异却都汇聚在了EPAS1基因上，而且藏民和藏獒获得高原适应性遗传变异的方式都是来自其它物种的基因渗入。事实上，在青藏高原上生活的人类族群不仅有藏族和夏尔巴人，还有门巴、珞巴以及僜人等其它少数民族。这些人群对高原的适应是和藏族共享关键的遗传变异还是有自身独特的遗传变异？这些遗传变异来源是通过基因流还是突变产生的？对此，本项目将对门巴族、珞巴族和僜人进行全基因组深度测序，通过单核苷酸、结构变异等遗传变异的检测，找出与这些族群高原适应相关的遗传变异，更全面地认识人类对于高原环境适应的遗传进化模式和机制。

我国的青藏高原是世界海拔最高的高原（平均海拔>4000米）。高原上的氧分压随着海拔的升高而降低，低氧会引起一系列的生理反应并可能导致高原疾病，这对人类在高原上的生存带来了挑战。藏族作为适应高原环境的代表人群，生活在海拔三四千米以上的地区已有上千年历史。研究发现来自丹尼索瓦古人的基因渗入的EPAS1基因突变是他们适应低氧环境的关键遗传变异。事实上，生活在青藏高原上不仅有藏族，还有门巴、珞巴以及僜人等其它少数民族。这些族群生活在察隅、墨脱等高原上海拔相对较低的地区（<3000米），但他们对高原适应的遗传机制仍然未知。本项目收集了共计95例的门巴族、珞巴族和僜人样本，通过短读长的深度测序，检测了这些族群基因组中的遗传变异。针对这些族群EPAS1区域的单倍型构象的分析以及缺氧相关通路的遗传变异负荷的分析，本项目发现了门巴族、珞巴族和僜人这些低海拔人群较藏族受到了缓和的低氧选择压力，而他们应对低氧环境的遗传变异也各不相同：珞巴族最显著的受选择信号来自与藏族同源的EPAS1基因突变，而门巴族和僜人则是通过APOLD1、TAB2、B4GALNT2等其它基因的突变来适应环境。研究结果揭示了同一高原不同海拔和不同的族群在遗传上应对高原低氧的环境有着不同的适应机制，为高原医学疾病研究奠定了理论基础。