跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS11B在肺鳞癌中的作用及机制研究

Lung cancer is the leading cause of cancer-associated deaths worldwide. Given the limited effectiveness of current treatments, there is a great need to identify new driver genes that promote lung tumorigenesis and novel therapeutic targets. We employed a transposon mutagenesis strategy to identify functional relevant driver genes in a human lung cancer cell model. This led to the identification of TMPRSS11B, a poorly characterized molecule that is likely to function as a novel oncogene in human lung cancer. TMPRSS11B is a type II transmembrane serine protease and frequently overexpressed in lung squamous cell carcinoma (LUSC). It mediated transformation of human bronchial epithelial cells and promoted growth of lung squamous cell carcinoma in xenograft models. Importantly, the tumor growth is significantly inhibited by knocking out TMPRSS11B gene using CRISPR/Cas9 techniques, suggesting that it might be a drug target for the treatment of LUSC. Preliminary data also suggested that TMPRSS11B induces basigin expression and thus sustains the high activity of glycolysis in LUSC cells. Here we aim to elucidate the roles and mechanisms of TMPRSS11B in the development of LUSC. The therapeutic potential will be evaluated with multiple strategies including a rapid TMPRSS11B gene knock-out in a mouse model of LUSC and the results may lead to a new way to prevent and treat lung cancer.

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，亟待加强基础研究，鉴定关键致病因子并寻找有效的治疗靶点。通过前期转座子诱导的基因突变研究，我们发现跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS11B能诱导支气管上皮细胞的恶性转化。TMPRSS11B在肺鳞癌中表达显著增高，并增强肺鳞癌细胞在体内外的生长，其机制可能是通过细胞因子Basigin调节乳酸转运，继而增强糖酵解反应，最终导致肿瘤细胞过度增殖。本课题将深入分析TMPRSS11B对肺鳞癌细胞的影响，探讨其在肺磷癌病理过程中的作用及机制。另外，通过建立肺鳞癌动物模型，并体内敲除TMPRSS11B基因，探讨能否通过阻断TMPRSS11B的功能来抑制肿瘤生长。研究结果将加深我们对肺鳞癌发生和发展机制的理解，并为临床治疗提供新的思路和方法。

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，亟待加强基础研究，鉴定关键致病基因并寻找有效的治疗靶点。前期我们发现TMPRSS11B基因可能是一个新的肺癌致病基因，本课题在此基础上开展深入研究，旨在阐明TMPRSS11B在肺鳞癌中的作用和机制，评估其作为药物靶点的价值。首先，我们证实了TMPRSS11B在肺鳞癌中高表达并和预后差密切相关。其次，高表达TMPRSS11B有显著的促癌作用，而抑制TMPRSS11B基因则有显著的抗癌效应，表明TMPRSS11B可能在肺鳞癌中起关键作用，也可能是潜在的治疗靶点。最后，研究结果还提示TMPRSS11B的促癌作用和乳酸代谢以及肿瘤糖酵解通路的调控有关。.进一步研究发现TMPRSS11B可能通过调控Basigin(CD147)和MCT4形成的乳酸转运载体的功能，促进糖酵解终端产物乳酸向细胞外转运，这不仅解除了胞内高浓度乳酸对细胞的毒性作用，而且有利于维持糖酵解通路活性，最终促进肿瘤的生长。另外，TMPRSS11B促进乳酸向胞外转运能造成酸性的肿瘤微环境并抑制抗肿瘤免疫应答。我们还发现，除了加快外排，肺癌细胞本身也加快对乳酸的再利用，而这可能和肺癌细胞中DRP1（DNM1L）的高表达有关。DRP1在KRAS突变的肺癌中表达显著增高，并能加强肿瘤细胞对乳酸的氧化再利用，特别是在营养缺乏时，为肿瘤的生长提供能量，同时也维持糖酵解通路的活性。进一步研究发现DRP1能抑制乳酸代谢产生的活性氧ROS，通过HSP90依赖的效应，增强MAPK信号通路的活性，从而促进肿瘤的进展。.总之，肺癌驱动基因突变，比如KRAS显著改变肿瘤信号通路、代谢，以及免疫应答，而代谢异常发过来又能促进肺癌的进展，并诱导靶向治疗和免疫治疗的耐药；它们在肿瘤免疫微环境中存在复杂的相互作用，而深入理解它们之间的调控和机制有利于发现新的肺癌治疗靶点。在本课题实施期间，我们制备了多种肺癌动物模型，对此开展了探索性研究，并聚焦在KRAS靶向治疗和PD-1免疫治疗的耐药机制上。结果研究发现了一些和肺癌耐药相关的基因，对其作用机制展开探讨，为下一步的工作打下了很好的基础。