非结构蛋白NS1在蚊媒黄病毒“宿主-蚊-宿主”传播过程中的功能研究

Mosquito-borne viral diseases are a major concern of global health and result in significant economic losses in many countries. These viruses are transmitted between hosts and mosquitoes. Our previous studies have identified that dengue virus (DENV) nonstructural protein 1 (NS1), which is abundantly secreted into the serum of an infected host, facilitates dengue viral acquisition by mosquitoes, via enabling the virus to overcome the immune barrier of the mosquito midgut. Active immunization of AG6 mice (interferon alpha and gamma receptor-deficient mouse) with a modified DENV NS1 reduced DENV acquisition by mosquitoes and protected mice against a lethal DENV challenge, suggesting that immunization with NS1 could reduce the number of virus-carrying mosquitoes as well as the incidence of dengue diseases. In this study, we aim to investigate the molecular mechanisms that both DENV and Zika virus (ZIKV) NS1s resist the gut immunity in mosquitoes, and subsequently develop a NS1-based transmission-blocking vaccine strategy against DENV and ZIKV spreading in nature. Our study will provide a future avenue for developing a transmission-blocking vaccine that interrupts the flaviviral life cycle and reduces the disease burden.

近年来，以登革热及寨卡热为代表的多个新发及再发蚊媒黄病毒传染病已对人类的健康产生极大的威胁，深入研究病毒感染与蚊虫之间的分子关系对蚊媒病毒的防治具有重要意义。蚊媒黄病毒在“宿主-蚊虫”之间循环传播。我们之前的工作发现登革病毒非结构蛋白-1 (non-structural protein-1, NS1) 可通过抑制蚊虫肠道抗病毒免疫反应，辅助病毒高效率完成“感染宿主--蚊虫”的传播循环。在宿主中免疫NS1蛋白可有效切断登革病毒传播并降低感染宿主的死亡率。在该项工作中，我们将以登革病毒及寨卡病毒为代表，深入阐明蚊媒黄病毒NS1蛋白抑制蚊虫肠道免疫系统、促进病毒完成传播循环的分子机制，研发基于NS1蛋白的抗登革热 (四价) 及寨卡热的新型疫苗策略，并在动物模型上验证疫苗的有效性。我们的工作将为阻断重要蚊媒病毒的感染传播奠定新的理论基础。

本项目主要针对非结构蛋白NS1在蚊媒黄病毒“宿主-蚊虫-宿主”传播过程中的功能，根据发现的靶点研发新型疫苗干预措施，为重要蚊媒病毒的防治提供生物学基础。在本项目的资助下，我们已在相关领域取得了一系列的具有创新性和国际影响的研究成果。共发表通讯作者论文11篇，研究成果包括阐明NS1抑制蚊虫中肠免疫系统的分子机制，研发基于NS1蛋白的抗登革热的新型疫苗策略，阐明蚊媒病毒快速传播的分子基础 (Cell, 2022)，鉴定出一种蚊虫肠道共生菌可通过分泌一种细菌蛋白辅助蚊媒病毒在埃及伊蚊中的感染 (Cell Host Microbe, 2019)，发现宿主血清中的铁浓度是调控登革病毒传播的关键因素，并提出基于补铁的抗登革热传播阻断策略(Nature Microbiology, 2019)，揭示寨卡病毒，登革病毒适应性进化对其传播流行的影响 (PNAS, 2021; EMBO Reports, 2022)，发现寨卡病毒尿症可导致蚊虫感染并传播病毒，提出了媒介蚊虫感染寨卡病毒的新途径 (Nature Communication, 2019), 发现一种宿主血液来源的miRNA可通过跨物种调节机制，调控蚊虫在自然界中传播登革病毒及寨卡病毒的能力 (Cell Reports, 2021)。授权国家发明专利2项。多次参与组织大型国际会议。培养博士研究生11名、博士后2名。总体来说，项目执行人已经顺利完成了项目设定的目标。