帕金森病人血浆促进alpha-突触核蛋白寡聚体形成的机制及其在帕金森病病理诊断中的意义

alpha-突出核蛋白（a-Syn）的异常聚集是帕金森病（PD）发病的关键环节，a-Syn的异常聚集被认为是反映PD病理变化程度的生物标记物。a-Syn的异常聚集不仅见于中脑黑质，也见于其它脑区、脊髓、消化道、皮肤和血液，提示PD病人机体内环境变化是导致其聚集的原因，这种内环境变化也将反映在病人的血液中。为了证明PD血液存在促使a-Syn聚集的因素，我们将重组人a-Syn在血浆中振荡孵育，并用本室建立的ELISA方法检测a-Syn寡聚体的形成量。结果显示，PD血浆明显促进a-Syn寡聚体的形成。本项目将在此基础上进一步分析a-Syn在血浆中的寡聚体形成率作为判定PD病理进程和鉴别诊断的特异性诊断标记物的可行性，并探讨氧化修饰以及血浆伴侣分子在PD血浆促进a-Syn聚集的作用和机制。

本项目建立和优化了α-Syn寡聚体形成率的测试方法，在此基础上测定了帕金森病（PD）人和年龄匹配的对照受试者血浆中的α-Syn寡聚体形成率。结果表明，α-Syn在血浆中的寡聚体形成率在PD病人明显高于对照受试者，以α-Syn在血浆中的寡聚体形成率作为诊断指标，其特异性和敏感性分别达到91.3 %和85.9 %。α-Syn在血浆中的寡聚体形成率随PD患者的年龄增加而增加，但不受对照受试者年龄的影响。PD血浆促进α-Syn寡聚体形成的机制似乎与其氧化应激水平较高有关。此外，PD血浆明显增加α-Syn的磷酸化，其机制可能与脱磷酸化的蛋白磷酸化酶2A的含量减少有关。鉴于磷酸化α-Syn主要以寡聚体形式存在，因此推测PD血浆促进α-Syn寡聚体形成的另一机制与其促进α-Syn磷酸化有关。本项目还证明，在老化和PD模型猴，纹状体和海马等PD易受损脑区的α-Syn寡聚体含量明显高于其它脑区，其机制与局部脑区的微环境有关。本项目将为PD的诊断提供一种新的手段，并对揭示PD的发病机制具有重要意义。