γ-、δ-生育酚对食管癌预防作用及核受体PPARγ相关分子机制的研究

Esophageal cancer is a malignant disease with high incidence and high mortality. China has the highest incidence in the world and cancer prevention study is of great significance to protecting human health in our population. The cancer preventive effect of vitamin E is a hot spot issue but the conclusions are controversy. Alpha-Tocopherol, in the case of Vitamin E deficiency in human body, can prevent cancer but has no efficacy in population with normal nutritional level or even increase cancer risk instead, while the biological activities of γ- and δ-tocopherols are unclear. Recent studies indicate that mixed tocopherols can activate PPARγ and dramatically suppress tumorigenesis. We hypothesized that γ- and δ-tocopherols are more effective in cancer prevention, with regulating PPARγ as an important mechanism. In this project, we will utilize rat esophageal cancer model, nude mice transplanting model and human esophageal cell carcinogenesis model to perform intervention studies to validate the cancer preventive effects of γ- and δ-T through investigating tumor growth, pathological lesion, cell cycle, inflammatory reaction and PPARγ signaling transduction pathways, and elucidate the molecular mechanisms focusing on PPARγ. In addition, we will also establish an more accurate scheme to evaluate the nutritional level of vitamin E in human body. This project will contribute to the scientific understanding of biological characteristics of vitamin E, meanwhile provide new idea and basis for the research and practice in esophageal cancer prevention.

食管癌是高发病率、高病死率恶性肿瘤，我国是世界食管癌高发地区，食管癌预防研究对保护人群健康具有重要意义。维生素E的癌症预防作用是一个热点问题但结论存在争议，α-生育酚在机体营养缺乏时具有癌症预防作用但对健康人群无效甚至可能增加癌症风险，而γ-和δ-生育酚生物学活性尚不清楚。初步研究发现混合生育酚能够激活PPARγ并显著抑制动物肿瘤发生，我们推测γ-、δ-生育酚具有更有效的癌症干预作用，调节核受体PPARγ可能是重要作用机制。因此本课题拟通过建立大鼠食管癌模型、裸鼠移植瘤模型和人食管细胞癌变模型进行干预试验，从肿瘤生长、病理损伤、细胞周期、炎症反应、PPARγ信号转导通路等层面研究、验证γ-和δ-生育酚的癌症预防作用，重点查明PPARγ相关分子机制，并建立准确的机体维生素E营养水平评价方法。本研究将有助于完善对维生素E生物学特征的科学认识，并为食管癌干预研究和实践提供新的思路和依据。

我国是世界食管癌高发地区，食管癌预防研究对于减少疾病负担、保护人群健康具有重要意义。本课题基于学术界对维生素E癌症预防作用的初步认识和存在的争议，研究验证不同类型生育酚对食管癌的干预作用。本课题通过建立大鼠食管癌模型、裸鼠移植瘤模型和人食管细胞癌变模型进行干预试验，研究发现不同类型生育酚能够显著降低亚硝胺诱导的大鼠食管肿瘤发生和癌变进程，抑制鳞状上皮细胞的增殖；转录组学分析显示，CXCR3介导的Th1免疫细胞趋化和炎症微环境塑造是生育酚干预效应的主要作用方式，而这一过程受到核受体 NFκB、PPARγ活化的调控；生育酚在癌变早期对食管癌的发生具有抑制作用，但在晚期病理损伤形成及对癌细胞则无显著影响，提示癌变过程中PPARγ活化水平的改变对生育酚的化学预防作用可能具有重要影响。通过上述研究，本课题1）证明了γ-、δ-生育酚对食管癌的干预作用，提供了关于维生素E对食管癌化学预防作用的科学证据；2)发现了γ-、δ-生育酚抗氧化功能外的新型生物学作用，包括对核受体 PPARγ、NFκB活化及炎症微环境塑造的调节作用， 为开发利用维生素 E 调节生理或病理条件下机体反应、促进身体健康或疾病康复的远期目标提供了科学基础；3)描述了膳食补充 γ-、δ-生育酚对机体维生素 E营养水平的影响，分析了生育酚及代谢产物的相互影响规律，并建立了HPLC-MS/MS同步检测生育酚及其主要代谢产物的方法，为全面、准确评价维生素 E营养水平提供了方法依据。