基于慢性HBV感染者队列的肝硬化/肝癌发病影响因素及风险预测模型研究

Currently, several genome-wide association studies (GWAS) have identified novel susceptibility loci on chronic hepatitis B virus (HBV) infection and related hepatocellular carcinoma (HCC). However, it is still unknown regarding clinical utility of these loci in the HCC risk prediction in Chinese population. Several HCC risk prediction models have been published; however, most are limited by HBV characteristics. Other important risk factors for HCC, such as host genetic background and aflatoxin exposure, have not been considered. On the basis of the community-based prospective cohort in chronic HBV infection we conducted in 2009, this project is proposed to integrate HBV characteristics, genetic markers and environmental factors to develop models for predicting HCC risk in chronic HBV patients. Newly developed HCC cases were ascertained through regular follow-up with an estimated 30,000 person-years to identify HCC related risk factors. In combination of genetic markers and traditional HCC related risk factors, we further plan to develop risk model for HCC risk prediction in Chinese population and evaluate the predictive accuracy of the risk prediction models. The study results in this project will be used to predict HCC risk in chronic hepatitis B patients, screen high-risk populations, and provide a new tool for early prevention, diagnosis and treatment for HCC.

近年来，全基因组关联研究（GWAS）发现了多个慢性HBV感染及肝癌相关的易感区域/位点，但这些易感位点在人群肝硬化及肝癌风险预测中的转化应用价值尚未明确。传统的风险预测模型仅考虑HBV相关危险因素，并没有纳入遗传易感位点及环境暴露因素（如黄曲霉毒素）这类已知的与肝硬化及肝癌发生发展密切相关的危险因素。因此，本项目拟在课题组自2009年起建立的社区慢性HBV感染者前瞻性队列的基础上，开展一项设计全面的肝硬化及肝癌危险因素及风险预测模型研究，综合病毒、遗传、环境及端粒长度多方面因素评价和预测江苏人群肝硬化/肝癌的发病风险。本课题拟首先通过队列的前瞻性随访（可达3万人年）分析影响肝硬化/肝癌发生发展的危险因素，再将遗传标志物和传统危险因素相结合建立肝硬化/肝癌风险预测模型，最后评估风险预测模型的价值。本研究成果有望用于人群肝硬化/肝癌风险预测和高危人群筛查，为实施个体化的预防和早诊早治提供新工具

慢性HBV感染的主要健康危害是其导致肝细胞癌（HCC）的风险高，通过遗传易感标志物和传统的HCC相关危险因素相结合，建立HCC风险预测模型对促进肝癌高危人群的筛选，并开展针对性的早期预防措施，从而达到早诊早治的目的，为实现降低HCC发病率和个体化治疗有重要意义。. 在本前瞻性队列研究中，对社区来源的7250名慢性HBV感染者队列共计随访54009.89人年，HCC发病率为3.70/1000人年。Cox风险模型分析显示：地区、性别、年龄、ALT水平及病毒学指标（HBeAg水平、HBV DNA水平）、饮酒均与HCC发病风险存在显著关联，是HCC重要的预测因素。本研究鉴定了肝癌相关HBV突变，变异主要发生在高度相关的位点，说明HBV病毒C基因型与HCC发生存在显著关联，与HCC存在显著关联的第一分类位点主要集中在S，X和P基因的开放阅读框架上。根据多因素Cox回归模型及回归系数转化后的各变量评分等信息，确定决定其HCC结局的8个变量的取值，不同变量的取值可以通过垂直于列线图顶端的评价标尺得到相应评分，相加所有变量的评分得到总分，通过‘rms’R包绘制预测肝癌发病风险的列线图，获得不同总分者有不同的HCC发病风险，总分为8.6的慢性HBV感染者3年、5年和8年患HCC的概率约为3%、6%和10%。. 本次研究获得了慢性HBV感染者转归特征及其主要影响因素，利用队列数据构建了HCC的风险预测模型，该模型可利用慢性HBV感染者定期体检数据进行综合评分，对未来HCC的风险进行预测，该模型在早期识别高风险人群并采取个体化早期干预措施方面具有重要应用价值。