死亡受体与血管炎症稳态

Death receptors 4 and 5 (DR4/5) are the receptor of the cytokine TRAIL, a member of the tumour necrosis factor family. Mouse does not have DR4 gene, thus DR5 is the only TRAIL receptor in the mouse. TRAIL gene deletion increased atherosclerosis in hyperlipidemic ApoE-/- mice. However, in our preliminary study, we unexpectedly found that DR5 gene deletion in ApoE-/- mice did not pheno-copy that of TRAIL knockout, which indeed reduced atherogenesis. To clarify this paradoxical phenomenon, in this study we will use ApoE/DR5 and ApoE/LDLR double knockout mice created by our group and further clarify the role and underlying mechanisms of DR5 signaling in atherogenesis, and clarify whether DR5 represents a novel key regulator of the homeostasis of vascular inflammation.

死亡受体4和5（DR4/5）是细胞因子TRAIL的细胞表面受体。和人类不同，小鼠只有DR5基因而没有DR4基因。在高脂血症的ApoE敲除小鼠中敲除其配体TRAIL后，动脉硬化斑块形成增加，因此TRAIL被认为具有血管保护作用。然而我们在前期研究中却意外发现，在ApoE敲除背景下，敲除DR5基因并没有复制TRAIL敲除后的血管表型，相反，ApoE/DR5双敲除后动脉粥样硬化形成减轻。为了揭示这种矛盾现象背后的生物学机制，本课题我们将利用我们自己建立的ApoE/DR5和LDLR/DR5双敲基因小鼠，系统研究DR5在调节血管炎症稳态及动脉粥样硬化形成中的角色和信号传导机制。我们的研究将阐明DR5受体是否是调节血管炎症稳态及动脉粥样硬化形成过程中关键的节点分子，为探索新的生物学靶点和干预措施提供理论基础。

本项目的主要研究目的是阐明DR5受体是调节血管炎症稳态及动脉粥样硬化形成过程中关键的节点分子，为探索新的生物学靶点和干预措施提供理论基础。我们的研究结果提示TRAIL是调节血管炎症和早期斑块形成的一个关键节点，在血管组织中既有保护作用又有损伤作用。我们首先提供证据证明了DR5受体在体内促进血管炎症和早期动脉粥样硬化的作用。我们假设TRAIL/DR5激活的最终结果取决于促动脉粥样硬化（DR5-依赖的）和抗动脉粥样硬化（可能是DR5-非依赖的）之间的平衡。TRAIL可能在代谢紊乱中有有益作用，但增加TRAIL水平同时可能增加早期动脉粥样硬化斑块形成的风险。本研究的临床意义在于，超生理水平TRAIL对早期动脉粥样硬化有刺激作用。TRAIL的差异效应可能与ER应激,DR5表达和早期、晚期病变中TRAIL对巨噬细胞凋亡的敏感性的差异有关。我们的研究结果提出了一种可能性，外源性TRAIL治疗作为治疗剂可能是有害的，增加了动脉粥样硬化的风险。目前TRAIL被认为具有血管保护作用。然而我们的研究显示在某些病理状况下TRAIL可能有促进动脉硬化形成的作用。重组TRAIL多肽已经在肿瘤治疗中进入三期临床研究。同时，人们提出TRAIL有可能作为一种新的治疗手段用于治疗与动脉硬化相关的心血管疾病。然而我们的研究结果提示在干预TRAIL/DR5通路的新药研发和临床应用中，都不能忽视TRAIL对血管炎症和动脉粥样硬化形成的这种双向作用。