生物钟干预的理论与实践研究

The temporal coordination of internal biological processes, both among these processes and with external environmental cycles, is crucial to the health and survival of diverse organisms. The environmental signals trigger the clock system responses that ensure the organism can survive in the internal and external environment and maintenance of physiological and behavioral adaptation. In this proposal, we intend to test the hypothesis that light and food entrainment can reprogram the circadian clock and disorganize the clock system. To achieve these goals, we propose three main research areas of studies: (1) The effects of neuropeptides and SCN neurons on the output system; (2) Investigate intra-SCN connectivity and the neural pathways by food and light entrainment; (3) Discuss their alteration during circadian defects or aging processes. Eventually, we aim at developing a system for human electrical behavior apparatus based on the theory by providing appropriately-timed exposure to light and food that can trigger the reset of timing such as sleep and wake to the desired times, and subsequently, enhance overall sleep quality and daytime alertness. This also will be significant for combating circadian-related other diseases, aging and for improving human life quality.

生物钟是机体用以协调组织与器官的生理节律以及行为节律，使之与自然界的昼夜节律相和谐的一个完整调控系统。当环境改变的时候，生物钟引发从细胞到机体的应答，从而确保机体能在环境改变中适应性生存，因此生物钟成为了维持外界环境变化与体内生理和行为适应的重要系统。在本项目的申请中，我们假设：两个主要的光线与食物的环境因素牵引能够重塑生物钟的鲁棒性也能破坏生物钟，因此寻找合适的两者时空调节将是干预生物钟的关键。我们以小鼠作为最初的模式动物，提出了三个主要研究内容：（1）SCN神经多肽与神经元对输出的生理行为影响；（2）研究SCN神经元的投射部位与主要牵引要素：光、食物的合成输出作用；（3）衰老等退行性病理状况下（1）与（2）的改变规律，探究牵引的分子机制，绘制食物和光线牵引过程的脑功能连接图。最终，我们期望建立干预手段，发展人的电子行为产品，期望会对人类个体化生物钟的干预提供新的理论和干预方法。

生物节律是生物为适应环境周期性变化特别是昼夜变化而演化出的一种内在记时机制。从生物钟干预的理论与实践这个方向出发，我们研究重点是深入研究生物节律的机制，建立个体生物节律测量方法及可能的干预方法。在机制研究方面，我们通过建立人工智能筛选生物钟与光同步化基因方法，利用参与国际小鼠表型分析联盟的资源优势，对2000多个野生型C57BLN小鼠和750个基因突变小鼠的代谢笼数据分析，获得了5个比较重要的影响行为与昼夜光周期同步化的基因，并且通过建立SLC7a11敲除小鼠，发现了敲除Slc7a1会影响SCN重要多肽的相位（PloS Genetics）。此外历经8年寻找到了影响核心生物钟蛋白PER与其激酶CK1d的结合位点，通过建立三突变小鼠，揭示了哺乳动物生物钟反馈环中一直没有能够解决的PER功能（NC修稿中）。在生物节律与时间限制性饮食调控方面，我们发现SCN在限制性饮食及环境温度胁迫的情况下对体温的生理稳态维持有负作用，而且时间限制性饮食也存在较大的副作用（Zhang et al., Science Bulletin，2020）。我们进一步细化了限制性饮食的时间点，发现在特定的时间（开灯后的4小时）限制性饮食对SCN有重塑作用并且对睡眠有着较大的影响，通过记录SCN的钙信号，研究分子靶标，我们发现是通过改变IGF2与KCC2两个关键基因从而更改了SCN神经元的活性，建立了TRF与SCN及活动输出的链接图（Cell Reports, In revision）。在发现SCN对体温稳态有负调控基础上，为了研究其SCN对生理稳态负调控的普适性，我们再次建立的心梗模型，非常有趣的是发现SCN对心梗的保护也存在负调控性（文章准备中）。这些研究提示了一个非常重要的意义，在机体逆境或应激或衰老状态下，生物节律（或者说SCN）的调控方向亟待解决。在生物节律实践应用方面，我们研制了基于智能可穿戴设备的数据采集和分析方法，建立了中国人群时型在不同年龄及不同区域的数据库（BSA，Front Physiology in revision, PCT/CN2015/097887，PCT/CN2018/096091）,并且完成了华为终端鉴定的购买合同（YBN2018085045）的任务，发现了心率生物时型与心血管疾病风险性关系（Front Physiology in revision）。