筛选和定义新的生物钟基因

现阶段生命科学的主要方向之一是研究和理解复杂生命系统以及与环境的联系。也就是说，要将原先的单一性的垂直化的研究方式有机地统一起来，以水平化的立体化的研究模式来阐述生物体的表型。生物节律系统本身具有开放性，能结合环境因素影响体内复杂的网络，从而使体内与体外达到动态平衡，帮助机体适应地球24小时的昼夜更替，是生命科学研究中的一个优秀模型。本研究拟从已经积累的数据库和bioinformatic 入手，筛选可能的调节生物钟系统的候选基因，然后利用已经建立的基因敲除小鼠库，有目的地筛选和鉴定影响生物钟的新时钟基因。通过体外预测结合体内验证，我们已经成功筛选到Maged1基因（可能为调节时差的基因）。本研究将（1）利用与欧洲合作开展的表型分析平台进一步通过这些方法筛选新的时钟基因；（2）进一步定义包括MAGED1在内的生物钟功能；（3）探索生物钟与其它生理和行为系统是如何达成稳态并互相影响的。

生物钟又称昼夜节律是指生命活动以近24小时为周期的内在周期性节律，它由周期、相位和震荡幅度三大要素构成，是生物有机体的最基本调控机制之一。生物钟失调会对生物的生存或者人类的健康造成严重损害。该项目的主要目的是寻找调节生物钟的新基因并且阐明其作用机制。从已经积累的数据库和建立的基因敲除小鼠库中有目的的筛选和鉴定影响生物钟的新时钟基因，从而理解生物钟的构成和调控机制。在项目实施过程中，我们发现了FBXL3新的生物钟功能后，（Shi et al., PNAS, 2013）, 然后从体外到整体水平深入研究生物钟形成反馈环的构成，并结合数学建模等多种手段提出新的生物钟周期构成原理，并且推出改正生物钟周期的方法，进一步用实验手段验证了这个推出原理，研究成果发表在Yan et al., NAR， 2014。这个系列工作，为揭示生物节律构成本质，提供了理论依据。同时我们通过在核心生物钟基因里引进突变，通过重新研究核心生物钟基因PER1，发现磷酸化S714位点，能够导致PER蛋白入核加快，带动负元件CRY入核，从而加速生物钟的速度（Liu et al., Cell Report， 2014）. 最近的研究，通过建立HDAC3肝特异性敲除小鼠，发现HDAC3是影响生物钟振荡幅度的重要因子（Shi et al., Cell Report, 2016, Accepted）。