靶向、示踪一体化中药纳米载药体系PEG-PLGA-人参皂苷Rg3@Ag的构建及调控自噬对非小细胞肺癌放射增敏的机制研究

Lung cancer is a malignant tumor with the highest incidence and mortality at present in china. Radiotherapy is one of the main therapeutic tools in lung cancer treatments. Lung cancer cells are moderately sensitive to radiotherapy, which is limited to improve the efficacy of radiotherapy. It is of important significance for seeking safe, noninvasive, targeted, tracing radiotherapy sensitizer to improve the efficacy of radiotherapy of lung cancer. Our study has discovered that Ag nanoparticle and ginsenoside Rg3 have effect of antitumor and radiosensitization. Ginsenoside Rg3 Inhibited mTOR, induced autophagy. The new nanoparticle drug delivery system PEG-PLGA-ginsenoside Rg3@Ag in our design will not only retain the anti-tumor and radiosensitization effects of ginsenoside Rg3 and nano silver, but also take advantage of the function of silver imaging, which will be noninvasive, targeted, tracing radiotherapy sensitizer. We will investigate the comprehensive effect of tracing, safety, antitumor and radiosensitizing in vitro and animal model, and further elucidate the mechanism of enhancing radiosensitivity through mTOR mediating autophagy. It’s the first time for our study to explore the optimal conditions of traditional Chinese medicine nano materials coupling Ag nanoparticles. It’s the first time for our study to explore the optimal conditions of traditional Chinese medicine nano materials coupling Ag nanoparticles, which provides research evidence for the construction of new composite nano materials, labeled tumor cells and image guided target tracing in vivo. It provides new ideas for the traditional Chinese medicine in anti-tumor, radiosensitization and its mechanism.

肺癌是目前我国发病率、死亡率最高的癌症，放射治疗是肺癌的主要治疗手段之一。但肺癌细胞对放疗的中度敏感限制了放疗疗效的提高。多功能纳米载药体系的构建为寻求放疗增敏剂提供了新的思路。我们前期发现纳米银和人参皂苷Rg3均有抗肿瘤和放疗增敏作用，且Rg3可诱导自噬，抑制mTOR。本课题旨在设计新型靶向复合中药纳米材料PEG-PLGA-人参皂苷Rg3@Ag，既保留人参皂苷Rg3和纳米银的抗肿瘤和放射增敏效应，又借助纳米银的CT显像作用，以构建一种集显像、示踪、靶向、放射增敏于一体的中药纳米载药系统；进一步探讨该系统在体内外的示踪性、安全性、靶向性和放射增敏的综合作用；阐明其通过调控mTOR介导的自噬增强放疗敏感性的作用机制。本课题探索中药纳米材料和纳米银偶联的优化条件，并为新型复合纳米颗粒的构建、影像引导下的肿瘤细胞的活体靶向示踪提供研究依据，为传统中药在抗肿瘤、放疗增敏及其机制方面提供新的思路。

肺癌是目前我国发病率、死亡率最高的癌症，放射治疗是肺癌的主要治疗手段之一。但肺癌细胞对放疗的中度敏感限制了放疗疗效的提高。多功能纳米载药体系的构建为寻求放疗增敏剂提供了新的思路。本实验利用双乳溶剂蒸发法将PLGA-PEG两亲性高分子聚合物合成出了一种同时负载人参皂苷Rg3、银纳米颗粒和荧光分子IR780的PLGA-PEG聚合物胶束，并在聚合物胶束表面偶联了靶向肽。实验证明，聚合物胶束整体尺寸在200nm以下，无论是电镜尺寸还是水动力尺寸，有利用聚合物胶束的被动靶向效果。同时紫外和高效液相色谱展示了人参皂苷Rg3的负载情况是体外释放效率，小动物荧光成像系统检测结果明确了该聚合物胶束具有荧光成像能力。根据本研究的结果，PLGA-G-Rg3-Ag纳米粒诱导肺癌细胞凋亡，同时具有良好的放射增敏活性。此外，该制剂改善了人生皂苷Rg3的不稳定性，因此是一种合适的人参皂苷Rg3给药系统。通过体外细胞实验和体内动物实验，都验证了相对于单纯人参皂苷Rg3，这种复合聚合物胶束在增强放疗上具有明显的提升效果，可能和提高Beclin1蛋白表达， 抑制mTOR和4EBP1蛋白促进了细胞自噬有关。在雌性Balb/c nude小鼠A549肿瘤异体移植模型中，复合中药纳米材料的抑瘤效果最好。本课题构建一种集显像、示踪、靶向、放射增敏于一体的中药纳米载药系统；进一步探讨该系统在体内外的示踪性、安全性、靶向性和放射增敏的综合作用；阐明其通过调控mTOR介导的自噬增强放疗敏感性的作用机制。本课题探索中药纳米材料和纳米银偶联的优化条件，并为新型复合纳米颗粒的构建、影像引导下的肿瘤细胞的活体靶向示踪提供研究依据，为传统中药在抗肿瘤、放疗增敏及其机制方面提供新的思路。