系统性红斑狼疮新型表观遗传学标志物IFI44L启动子区低甲基化的环境病因学研究

The etiology and pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE) is very complicated and yet not fully elucidated. At present, it is considered that the attack or aggravation of SLE is caused by the interaction between environmental factors and genetically susceptibility, while epigenetics is a bridge between environment and gene. Our research group recently discovered a novel epigenetic biomarker for SLE, the blood IFI44L promoter hypomethylation, with high sensitivity and specificity. However, we know nothing about what environmental factors could induce hypomethylation of IFI44L promoter. In this study, the method of “epigenetic epidemiology” will be used to explore the possible environmental factors that could induce IFI44L promoter hypomethylation. This study is based on our previous Lupus Erythematosus Multicenter Case-control Study in Chinese populations (LEMCSC), and we will further comprehensively collect environmental exposure factors by WeChat questionnaire, while internet database will be built to collect medical information of subjects. The strongest reacted environmental factor will be verified in three types of model rats with different genetic background and possible mechanism will be discussed. This study is expected to reveal possible upstream environmental factors that could induce epigenetic changes, and provide theoretical basis for more effective prevention or treatment of SLE.

系统性红斑狼疮（SLE）的病因和发病机制复杂、尚未完全阐明。目前认为，环境作用于遗传易感人群而致SLE发病或病情加重，表观遗传则是环境-基因相互作用的纽带。本课题组近期发现一种敏感性、特异性均很高的新型SLE表观遗传学标记物——外周血IFI44L基因启动子区低甲基化。但我们对可诱导SLE患者IFI44L启动子区甲基化水平降低的环境因素却一无所知。本研究预采用“表观遗传流行病学”研究手段，在前期已建立的中国人群红斑狼疮多中心病例对照研究（LEMCSC）的基础上，借助微信问卷及互联网数据库进一步全面拓展收集环境暴露因素，探索造成SLE患者IFI44L启动子区低甲基化的可能环境因素，并在三种不同遗传背景鼠模型中验证所筛选出的作用强度最强的环境因素的作用及探讨可能的作用机制。本研究有望深入揭示与SLE表观遗传改变相关的上游环境病因，为更有效防治SLE提供理论依据。

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, SLE）的发病是暴露组、基因组、表观遗传组相互作用实现的。目前全面研究SLE疾病发生发展相关物化环境影响因素的病例对照问卷研究非常少，已有研究样本量通常较小，且尚无比较不同人口学特点SLE患者发病相关环境暴露影响因素差异的研究。多环芳烃（Polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs）是一种广泛分布于人类衣食住行环境中的常见污染物。本研究前期问卷调研及少量既往流行病学证据间接支持PAHs暴露与SLE发病的相关性（通过吸烟、大气污染等含PAHs的环境暴露推测），目前尚无PAHs暴露与SLE发病相关的直接证据，且PAHs影响SLE发生发展的机制尚不清楚。本项目针对SLE发病相关环境暴露因素中最重要的物理化学暴露事件进行了全面的问卷调研。并重点聚焦PAHs暴露、率先使用多种PAHs的人体内暴露指标探索了非活跃性和活跃性SLE患者群体的PAHs暴露水平，而且率先探索了PAHs暴露对IFI44L启动子区（为SLE特异性诊断甲基化位点）甲基化水平、全基因组甲基化水平及、各CD4+T细胞芳烃受体（Aryl hydrocarbon receptor, AhR）表达水平的影响在SLE患者及健康人群中的异同。本项目获得了一系列对SLE预防、治疗有较重要指导意义的结论，主要有：.① 在<35岁女性患者中生活暴露比职业暴露对SLE发病影响更大；.② 室内空气污染对SLE发病的影响不容忽视，其作用可能不亚于室外空气污染；.③ 生活PAHs暴露较职业PAHs暴露对SLE发病影响更大；.④ 有毒物质职业暴露和阳光职业暴露是SLE发病的独立危险因素；.⑤ 影响<35岁女性、≥35岁女性、男性SLE患者发病的环境因素有不同倾向性。.⑥ SLE患者较健康人群PAHs暴露的变异增加，且以活跃性SLE患者更为显著；活跃SLE患者较健康人群有显著增高的PAHs暴露水平；.⑦ PAHs暴露可降低健康人群全基因组总体甲基化水平，但对SLE患者的全基因组总体甲基化水平影响不显著；.⑧ PAHs暴露可特异性降低SLE患者IFI44L启动子区的甲基化水平；.⑨ SLE患者较健康对照人群在各CD4+T细胞亚群中有更高的AhR表达，且AhR的表达量不受疾病活跃性影响。