HBV感染免疫应答相关基因启动子区CpG岛甲基化状态的研究

乙型肝炎是一个动态的过程，很难预测一个急性感染者是自发清除还是慢性化，而慢性感染者随时间进展到哪个阶段。HBV感染的不同临床结局提示针对HBV感染的免疫应答存在异质性。因此理解乙型肝炎的自然史很重要。但目前对于不同的感染阶段的判定没有特异性的生物学标志，而仅仅根据肝损伤的生化指标和肝脏穿刺病理指标来推断病人处于何种免疫时期。前期我们对不同免疫时期的HBV感染者进行表达谱芯片检测，发现一些干扰素刺激基因（ISGs）表达水平在HBV感染不同阶段差异表达，尤其是在急性感染时期表达明显升高，而在慢性感染免疫耐受期表达下调。在前期研究基础上我们进一步在表观遗传学水平检测ISGs基因CpG岛甲基化状态是否与基因表达的差异相关，找出造成乙肝感染后免疫应答异质性的表观遗传学调控因素，这对在临床上准确判断乙肝感染患者的免疫状态、乙肝抗病毒治疗最佳时机的选择，或者是研制抗乙肝病毒的新药都有着深远的意义。

目前有很多证据表明，HBV感染可以导致宿主基因的表观遗传学改变。至今为止没有针对HBV感染后宿主DNA甲基化研究的报道。本课题研究的目的是找出HBV感染宿主基因的表观重编程现象。首先，我们试图找出HBV感染不同阶段之间差异甲基化基因。尤其是在急性、慢性感染和健康对照之间找出了一些差异甲基化基因。部分与免疫反应过程相关。通过寻找组间差异甲基化基因，首次证明了HBV感染外周血也可表现出不同甲基化状态，可能对不同随主对HBV感染后不同免疫反应起到调节作用。然后，针对于上述组间差异甲基化基因，进一步行基因功能分析（GO）和通路分析。发现上述差异甲基化基因归属于免疫应答相关的通路、癌症相关的通路，如T细胞相关的免疫应答通路过程。最后，差异甲基化数据与表达谱数据（其他研究结果）相融合，在急性感染与健康对照相比，部分免疫相关基因呈现低甲基化而表达谱则表现为高表达。其间相关性，则需要进一步机制研究去阐明。利用上述结果，获得了一系列的研究成果，如在63届美国肝病年会中进行口头发言。