双靶向糖肽类抗肝肿瘤药物载体的设计合成

In the development of anti cancer drug delivery carriers, design and synthesis of active targeting drug delivery system is one of the hot research topics. This study will design and synthesize glycopeptide type drug carriers, and bind on doxorubicin drug with covalent bond, to obtain dual-targeting anti-liver cancer prodrug. Through drug delivery research in liver cancer cells, we are going to explore dual-targeting property of glycopeptide type drug carriers, and reveal active targeting mechanism under endocytosis mediated by asialoglycoprotein receptor.Through doxorubicin release research in the liver cancer cells, we are going to indicate activity of Cathepsin B in the lysosome, in order to provide new ideas and solutions for development of high efficient and low tioxic the anti-liver cancer prodrug.

在抗肿瘤药物载体材料的开发中，主动靶向药物传递系统设计和合成是研究热点之一。本研究拟设计合成糖肽类药物载体，键接抗肿瘤药物阿霉素，制备出双靶向抗肝肿瘤前药；通过抗肝肿瘤前药在肝肿瘤细胞中药物传递研究，探究糖肽类药物载体对肿瘤细胞的靶向特性，揭示在无唾液酸糖蛋白受体介导的细胞内吞作用下，药物载体的主动靶向机理；通过肝肿瘤细胞中阿霉素释放研究，揭示溶酶体中组织蛋白酶 B对药物的释放机理，为高效低毒抗肝肿瘤药物开发及其靶向治疗提供新思路。

目前肿瘤的治疗中常常导致正常细胞的死亡的主要原因是抗肿瘤药物缺乏对肿瘤细胞的选择性。. 本项目设计合成了肝肿瘤细胞表面特异性表达的无唾液酸糖蛋白受体为靶点，其配体（半乳糖、乙酰半乳糖、乙酰葡萄糖）键接组织蛋白酶B响应的酶解底物，再键接罗丹明荧光探针或抗肿瘤药物（阿霉素）的荧光探针及药物载体。. 首先，对合成的12种化合物进行结构、纯度及分子量表征。. 其次，一、三、四触角（半乳糖、乙酰半乳糖、乙酰葡萄糖）键接罗丹明探针进行HepG2细胞的受体介导的内吞作用实验，得到结论是：1）一触角探针中乙酰葡萄糖﹥乙酰半乳糖﹥半乳糖；2）半乳糖探针中四触角﹥三触角﹥一触角；3）乙酰半乳糖探针中三触角﹥四触角﹥一触角；4）乙酰葡萄糖探针中三触角﹥四触角﹥一触角。. 再次，一触角（半乳糖、乙酰半乳糖、乙酰葡萄糖）药物载体进行细胞外实验和HepG2细胞的毒性实验。其结论是：1）三种药物载体30分钟内被组织蛋白酶B酶降解放出阿霉素；2）细胞毒性实验（MTT）实验结果表明三种药物载体的Ic50为1uM，但其细胞毒性顺序为乙酰葡萄糖﹥乙酰半乳糖﹥半乳糖。. 通过实验验证了合成的探针及药物载体，增强对HepG2细胞的靶向性，在肿瘤细胞微环境中高度表达的组织蛋白酶B来实现释放药物，对HepG2细胞有显著的抑制作用。. 该新型肿瘤靶向前药将为受体靶向微环境响应性药物载体的研发提供新思路。