赶山鞭中多环多异戊烯基间苯三酚类化学成分及其抗肿瘤活性研究

Cancers figure among the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Natural products continue to play a highly significant role in the drug discovery and development process. Hypericum attenuatum (Guttiferae) is an important traditional medicinal plant, and there is no systemically phytochemical investigation about it. Our previous phytochemically investigation of Hypericum attenuatum (Guttiferae) led to the isolation of 27 polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols (PPAPs), including 11 new ones, and most of them exhibited cytotoxic activities. This study focuses on the chemical constituents of H. attenuatum of Dabie-Mountain areas, which will be systemically investigated in searching for structural intriguing PPAPs. Based on these isolated PPAPs, their inhibitory activities of HK-2 and their cytotoxic activities will be scanned, and then, their mechanism of anti-tumour will be investigated and illuminated, which will greatly benefit the followed medicinal development of PPAPs.

癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，而天然产物是抗癌药物的重要来源。赶山鞭（Hypericum attenuatum）为藤黄科金丝桃属重要的传统药用植物，目前为止几乎没有其化学成分系统研究的报道。我们前期对其次生代谢产物进行了初步研究，发现了27个多环多异戊烯基间苯三酚（PPAPs）类化合物，其中包括11个新的PPAPs，这些新化合物大多具有一定的细胞毒活性。最近，对这些新的PPAPs进行广泛的活性筛选发现，其中部分化合物具有较好的己糖激酶-2抑制活性。本项目拟对华中大别山地区的赶山鞭化学成分进行深入的研究，对富含PPAPs的小极性部分进行深入的、系统的分离纯化，以期发现更多结构新颖的PPAPs类化合物。通过对所得大量PPAPs化合物己糖激酶-2抑制活性的筛选和细胞毒活性筛选，寻求活性优良的PPAPs，进一步阐明其抗肿瘤活性作用机制，为后续结构修饰和最终开发抗癌药物提供先导化合物和科学依据。

本项目对金丝桃属药用植物赶山鞭化学成分进行了系统研究，分离鉴定了82个化合物，主要为常规[3.3.1]型PPAPs类化合物，其中包括27个新化合物，其中部分PPAPs类化合物具有细胞毒活性和抗HIV病毒活性。其中化合物4细胞毒活性IC50为2.04 μM，化合物7抗HIV活性EC50为3.35 μM。对赶山鞭的相关研究已发表SCI论文3篇，包括RSC Adv、Tetrahedron、Fitoterapia各一篇。与此同时，我们还对同属植物贯叶连翘化学成分进行了研究，分离鉴定了100余个化合物，其主要成分为高度氧化和降解的[3.3.1]型PPAPs类化合物，其中新化合物40余个，包括新骨架化合物5个。其中新骨架化合物32和33具有很好的抗阿尔兹海默症活性，其机制是抑制BACE1 (IC50: 136.2和98.62 nM)和增强PP2A(EC50: 258.8和199 nM)活性，减少β-amyloid (Aβ)的产生和减少Tau蛋白的过度磷酸化。化合物33对3 × Tg AD小鼠AD病理进程和认知障碍有十分显著的改善作用，是首个针对PP2A和BACE1的多靶点抗AD候选化合物。对贯叶连翘的相关研究已发表SCI论文3篇，包括Org. Biomol. Chem.、Org. Chem. Front.、J. Nat. Prod.，另外新骨架化合物抗阿尔兹海默症研究的论文已投稿。