Aspergillus micronesiensis中新颖杂聚细胞松弛素的发现及其活性研究

Merocytochalasans are a special type of cytochalasans that discovered and defined by our group. In our previous studies, we found that merocytochalasans possess good bioactivities including inducing apoptosis and cell cycle arrest in leukemia cells, which suggested merocytochalasans to be potential candidate drugs for the treatment of leukemia. In our further study on secondary metabolites from Aspergillus micronesiensis, some merocytochalasans with novel skeletons have been isolated, which showed significant inhibitory activity on leukemia via combining to F-actin, inducing apoptosis, and effecting MAPK activities. Their activities are better than any other cytochalasans found ever before, including Chaetoglobosin A. This project prepares to investigate the novel structures and the mechanism of action of merocytochalasans from Aspergillus micronesiensis systemly. This project is valuable for the better understand of the nature of cytochalasans and keeping our leading research level on merocytochalasans.

杂聚细胞松弛素是一类特殊的细胞松弛素，本概念由申请人及所在团队首次提出。申请人前期研究表明，杂聚细胞松弛素有较好的诱导白血病细胞凋亡和周期阻滞作用，是潜在的治疗白血病的药物。申请人首次对Aspergillus micronesiensis的化学成分研究发现它能产生结构新颖多变的杂聚细胞松弛素，发现它们可作用于丝状肌动蛋白，影响MAPK信号通路，破坏细胞骨架的稳定性，通过诱导凋亡产生抗白血病活性，其活性明显优于以往发现的任何细胞松弛素，包括Chaetoglobosin A。这表明杂聚细胞松弛素具有真正开发成为治疗白血病的药物的潜能。本项目拟对A. micronesiensis杂聚细胞松弛素类成分进行系统研究，阐明其抗白血病作用机制。该项目的实施对深入认识细胞松弛素化学本质和开发抗白血病药物都具有重要意义。这也将有利于我国保持在杂聚细胞松弛素领域的领先地位，推动我国在该领域的研究继续向前发展。

基于前期在细胞松弛素方面的研究，我们对内生真菌Aspergillus micronesiensis的次级代谢产物进行了深入的研究，得到了71个细胞松弛素类化合物和八个epicoccine类衍生物，其中新化合物有45个，包括17个新骨架化合物。这些细胞松弛素按结构特点分为四大类：细胞松弛素二聚体、细胞松弛素杂三聚体、细胞松弛素杂四聚体、细胞松弛素杂二聚体以及细胞松弛素单体。本研究首次发现了细胞松弛素二聚体，由两个aspochalasin单体通过C-20/C-20'单键相连而成，其结构及绝对构型通过X-ray单晶衍射确定；还首次发现了在C-20位连接了半胱氨酸残基的细胞松弛素。我们测试了部分细胞松弛素的抗肿瘤及抗菌活性。结果显示，大部分的细胞松弛素杂聚体具有良好的细胞毒活性，而C-21为酯基的细胞松弛素活性较差，含有半胱氨酸残基的化合物抗肿瘤和抗菌活性是单体细胞松弛素中最强的。其中最优者抗HL60细胞的IC50值低至1.71 μM，活性是常用模式分子cytochalasin B和D的两倍，进一步的研究表明，其作用机制是引起caspase-3的激活以及PARP的降解，从而诱导细胞凋亡。. 此外，我们还对黄柄曲霉（Aspergillus flavipes），以及通过黄柄曲霉+球毛壳霉（Chaetomium globosum）共培、球毛壳霉“氨基酸喂养”诱导等进行了较为系统的研究，发现了大量结构新颖活性优良的新骨架化合物。. 相关研究发表SCI论文9篇，包括权威期刊Org. Lett.三篇，Bioorg. Chem.一篇，J. Org. Chem.一篇，J. Nat. Prod.三篇，Phytochemistry一篇，其中影响因子大于5的论文4篇。相关研究作为主要内容，完成博士毕业论文三篇。基于对细胞松弛素的研究，项目负责人等受邀为Springer系列专著《Progress in the Chemistry of Organic Natural Products》撰写了细胞松弛素研究进展的论著《Progress in the Chemistry of Cytochalasans》。.