串联反应构建3-取代异苯并呋喃酮骨架及其不对称合成的研究

In this project, we envisage to construct frameworks of 3-substituted phthalides from simple substrates, which presents in a large number of natural products and biologically active compounds. However, few examples on the synthesis of 3-substituted phthalides, especially chiral phthalides were reported and the limited reported examples usually required complicate reaction steps. Based on our previous works, we will further apply the tandem reaction in the formation of achiral and chiral 3-substituted phthalides frameworks. Our study will focus on the followings: (1) formation of chiral 3-aryl phthalides via tandem addition of phthalaldehyde with aryl boronic acids followed by the intramolecular lactonization; .(2) formation of 3-alkynyl phthalides via tandem addition reaction of phthalaldehyde and phthalaldehydonitrile with alkyne followed by the intramolecular lactonization; .(3) formation of 3-trifluoromethyl phthalides possessing potential special properties; (4) formation of chiral 3-substituted phthalides via the sequential asymmetric Aldol/intramolecular lactonization. .In a word, this ongoing study will play an important role in the synthesis of biologically active phthalides and have significant potential values in actual production.

本项目拟运用串联反应，采用简单的底物来方便、有效地构建3-取代异苯并呋喃酮骨架。该类化合物作为常见的分子片段，广泛地存在于有生理和药理活性的分子中。但其合成方法通常比较复杂，特别是手性3-取代异苯并呋喃酮的合成，并没有一种很好的骨架构建方法。本项目拟在前期工作基础上，将串联反应进一步应用于3-取代异苯并呋喃酮这类化合物的骨架构建及其不对称合成。研究内容包括：(1)通过芳基硼酸对邻苯二甲醛先加成再内酯化的串联反应合成手性3-芳基异苯并呋喃酮；(2)通过端炔与邻苯二甲醛、邻氰基苯甲醛先加成再内酯化的串联反应合成3-炔基异苯并呋喃酮；(3)构建可能有特殊性质的3-三氟甲基异苯并呋喃酮骨架；(4)通过不对称Aldol反应再内酯化的串联反应合成手性3-取代异苯并呋喃酮。本项目的顺利实施将对合成具有新的生理和药理活性的异苯并呋喃酮衍生物具有指导意义，且在实际生产中有巨大的潜在应用价值。

本项研究内容主要包括：sp2 C-H官能化反应：以过渡金属Ru、Rh、Ir、Pd为催化剂，实现芳烃C-H键官能化，对苯并恶唑、芳基吡啶、吲哚啉等结构的C-H胺化反应，另外利用此策略合成茚酮结构；发展了无金属催化芳烃sp2 C-H官能化反应，发展了NH4PF6促进的Bischler反应得到吡咯并[3,2,1-ij]喹啉结构以及吲哚衍生物；以二硫醚为硫化试剂，常温下高效、高选择性实现了咪唑并噻唑、苯并咪唑等结构的直接C-H活化硫醚化反应。另外，以2-芳基芳异腈为原料，通过自由基历程串联反应的策略，经历自由基加成、芳构化等反应实现6-取代菲啶结构的构建。以芳基丙炔酸酯为底物，硫三氟甲基化银为硫三氟甲基化试剂，经历银离子促进的连续的硫三氟甲基化反应、环化反应得到2-硫三氟甲基取代的茚酮衍生物。以乙腈为腈甲基化试剂，实现了对芳基丙烯酰胺的腈甲基化反应，构建2-吲哚酮结构。发展了铜催化，烯炔与偶氮二异丁腈以及H2O之间的[2+2+2]环化反应，得到7,8-二氢菲啶-6,9(5H,6aH)二酮以及芴的衍生物。在安全腈化反应方面，使用DDQ作为安全低毒的氰源实现了铜-银催化下，碘代芳烃的氰化反应；以尿素与二甲亚砜作为组合氰源实现碘代芳烃的腈化反应。以便宜常见的乙腈为安全氰源，实现了铜-银催化吲哚2-位的腈化反应。