NF-kB-STAT3 在介导PRL3抑制细胞增殖及导致周期阻滞中的作用和分子机制

Tyrosine phosphatase PRL-3 is vital in process of tumorigenesis and metastasis. It promote tumor invasion and migration, but the exact regulation in cell proliferation and cell cycle is not clear. Our previous studies found that PRL-3 can inhibit colon cancer cell proliferation and induce cell cycle arrest, also promotes cytosolic localization of RAP1 and activates NF-kB signal pathway. PRL-3 also interacts with STAT-3,and participates in the regulation of JAK-STAT pathway. It has been reported that NF-kB activation can inhibits the STAT-3 phosphorylation. With the above results and references, we suppose that PRL-3 inhibits cell proliferation and induces cell cycle arrest through two different pathway, one is PRL-3 interacts with STAT-3, dephosphorylate STAT-3; the other is PRL-3 inhibits STAT-3 activity through activation of NF-kB pathway. In this project, we conduct research from three aspects: (1) the mechanism of the interaction of PRL-3 and STAT-3;(2) the relationship of PRL-3 expression, phosphorylation level of STAT-3 and NF-kB pathway (3) the role of PRL-3 in cell proliferation and cell cycle. In purpose, we expects to clarify the role of NF-kB-STAT pathway in inhibiting cell proliferation and cell cycle arrest. It is important for understanding the characteristic of PRL-3 in colon cancer.

酪氨酸磷酸酶PRL-3与肿瘤发生发展关系密切，能促进肿瘤侵袭与转移，但对调节细胞增殖和周期的作用尚不明确。我们的前期研究发现，PRL-3可抑制肠癌细胞的增殖并引起周期阻滞、促进端粒蛋白RAP1的胞浆转位并激活NF-kB信号通路，同时发现PRL-3参与JAK-STAT通路的活性调节并能与STAT3相互作用。依据上述结果及NF-kB信号通路可以抑制JAK-STAT通路活性的文献报道，我们推测：PRL-3有可能通过与STAT3的相互作用并使其脱磷酸及通过激活NF-kB通路，进而抑制JAK-STAT信号通路的不同机制，影响细胞表型。在本项目中，我们将围绕PRL-3与STAT3的相互作用机制、PRL-3对STAT3磷酸化水平调节和NF-kB信号通路之间的关系、STAT3在介导PRL-3抑制细胞增殖并导致周期阻滞中的作用进行系统研究，这对全面认识PRL-3在肿瘤发生发展中的作用及机制，无疑具重要意义。

酪氨酸磷酸酶PRL-3与肿瘤发生发展关系密切，能促进肿瘤侵袭和转移，但对调节细胞增殖和周期的作用尚不明确。我们的前期研究发现，PRL-3可以抑制结肠癌细胞的增殖并引起周期阻滞、促进端粒蛋白RAP1的胞浆转位并激活NF-KB信号通路，同时发现PRL-3与STAT3相互作用，参与JAK2-STAT通路的活性调节。依据上述前期结果，我们设计并提出下述假设：PRL-3通过与STAT3的相互作用激活JAK2-STAT3、NF-KB信号通路，进而影响相关的细胞表型。在项目执行过程中，我们基本完成了项目内的研究内容，明确了PRL-3与STAT3的直接相互作用以及关键功能域；揭示了PRL-3作为磷酸激酶在多条信号通路中的激活作用；PRL-3降低了结肠癌细胞对JAK2-STAT信号通路激活剂IL-6和NF-KB通路抑制剂BAY11-7058的敏感性；进一步研究发现PRL-3降低了肿瘤细胞对化疗药物顺铂和紫杉醇的敏感性，上述结果初步探讨了PRL-3、JAK-STAT3、 与肿瘤细胞耐药之间的关系；在原定研究内容的基础上，我们扩增了PRL-3与细胞粘附因子JAM2协同作用促进细胞-细胞间粘附的研究内容 以及PRL-3作为磷酸激酶在调节细胞因子分泌中发挥的作用的研究内容 。研究结果提示，PRL-3促进了包括IL-1a在内的多种细胞因子的分泌，抑制细胞因子IL-1a的分泌可明显降低PRL-3引起的细胞迁移和侵袭。上述研究内容系统揭示了PRL-3作为磷酸激酶在细胞生命活动中不同信号通路以及细胞因子分泌过程中的的重要作用，对全面认识PRL-3在肿瘤发生发展中的作用及机制具有重要意义。