恶性心律失常相关的microRNA及其调控通路的识别

前期工作已经证明microRNA是导致恶性心律失常的新靶点，如何从众多的microRNA中高通量筛选出恶性心律失常相关的microRNA及其参与的特异的调控通路，已经成为当前心律失常分子机制研究中迫切需要解决的问题之一。本项目将生物信息学方法与生物学实验相结合，充分利用心律失常相关的基因表达谱信息，通过Meta分析筛选差异表达基因，并结合microRNA-转录因子（TF）协同调控网络，识别潜在的导致心律失常的新microRNA靶点，此外，将microRNA-TF协同调控网络的拓扑结构与识别出的心律失常相关基因和microRNA的信息进行整合，确定出心律失常条件下特异激活的microRNA调控通路，最后通过生物学实验对结果进行初步验证。该项目的完成将极大地加快诱发心律失常的新靶点以及抗心律失常药物作用新靶标的识别进程，对于进一步揭示恶性心律失常发生发展的分子机制具有重要意义。

本项目按原计划完成，并进行了相应的扩展研究。如何从众多的miRNAs中识别出心律失常相关的miRNAs及其参与的调控通路，是心律失常分子机制研究迫切需要解决的问题之一。本课题旨在从整体的水平探讨miRNA调控的模式和机制，并利用生物信息学方法对心律失常相关的基因、miRNAs、转录因子（TF）以及调控通路进行高通量识别，开发相应的计算机软件和数据库，为心律失常以及其他复杂疾病的分子机制研究和药物研发提供重要的参考和帮助。首先，本研究开发了一种精确识别人类miRNA前体的算法，同时建立和完善了miRNA、TF调控数据库，并从系统的水平对miRNA共表达的机制以及miRNA对子通路的调控特性进行了研究。在此基础之上，本研究以冠心病和心衰为模型，提出了疾病激活的调控链以及功能模块的算法，识别出了冠心病和心衰相关的基因、TF、miRNA以及miRNA-TF协同调控通路，并对主要结果进行了初步的生物学实验证实。此外，鉴于miRNA在心律失常等复杂疾病中的重要作用，本课题开展了miRNA靶向药物治疗的扩展性研究，首次提出了高通量筛选靶向miRNA的候选药物的计算方法。项目研究期间共发表SCI论文18篇，获得软件著作权5项。