硒代蛋氨酸对阿尔茨海默病Aβ生成及调控自噬以清除变性蛋白的影响

Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent form of dementia among people aged 65 years and older. To date treatment of AD is still limited to symptomatic relief without the availability to have an effective cure. Autophagy deregulation is closely associated with AD pathogenesis and progression. Recent research showed that promoting the clearance of aggregate-prone proteins Aβ and tau via pharmacologic modulation of autophagy may be an innovative therapeutic strategy for AD. Our previous research found that selenomethionine treatment significantly improved the cognitive ability of 3×Tg-AD mice, reduced the level of total tau and phosphorylated tau, mitigated the decrease of synaptic proteins, meanwhile selenomethionine treatment significantly decreased the level of LC3Ⅱ/ LC3Ⅰin neuron. In this project, we will use 3×Tg-AD mice and the corresponding primary neuron cells to investigate the effect of Selenomethionine on Aβ generation and the precise autophagy mechanism in vitro and in vivo. Further study will focus on the effect of selenomethionine on the intracellular clearance of Aβ and tau by modulating autophagy. The research result will elucidate the therapeutic potential of selenomethionine in AD and provide a fundamental basis for its future role in AD therapy.

阿尔茨海默病（AD）是老年人中发病率最高的神经退行性疾病，有效的早期预防和治疗药物仍是目前AD研究中急需解决的问题。自噬障碍与AD的发生发展密切相关，近年的研究证明通过有效调控自噬，加强其对Aβ和Tau等变性蛋白及其聚集物的清除，是非常有效的治疗AD的途径。我们的前期研究发现硒代蛋氨酸能够有效改善3×Tg AD 小鼠学习认知能力，降低Tau蛋白磷酸化水平，逆转突触蛋白水平的降低。同时硒代蛋氨酸能够降低自噬体水平。本课题将采用3×Tg AD小鼠和原代Tg神经细胞等细胞模型，进一步从整体和细胞两个层面研究硒代蛋氨酸对3×TgAD小鼠Aβ生成的影响，通过检测自噬通路不同阶段多种指标变化及其对Aβ及Tau蛋白水平的影响，对硒代蛋氨酸调控自噬通路清除Aβ及Tau蛋白的作用进行系统全面的研究，从而探讨硒代蛋氨酸预防AD学习记忆障碍中的自噬调控机制，为其抗AD应用及机制深入研究提供理论支撑。

阿尔茨海默病（AD）是老年人中发病率最高的神经退行性疾病，有效的早期预防和治疗药物仍是目前AD研究中急需解决的问题。自噬障碍与AD的发生发展密切相关，近年的研究证明通过有效调控自噬，加强其对Aβ和Tau等变性蛋白及其聚集物的清除，是非常有效的治疗AD的途径。本项目采用3×Tg AD小鼠和原代Tg神经细胞等细胞模型，从整体和细胞两个层面研究硒代蛋氨酸对3×TgAD小鼠治疗效应及其相关机制。研究发现：随着月龄的增长，3xTgAD小鼠的认知水平不断下降，同时伴随着脑内Aβ沉积增多、tau蛋白异常磷酸化水平增高，炎症、自噬等水平的先增高后降低等病理变化。硒代蛋氨酸能够有效改善不同月龄小鼠的认知障碍，显著提高AD小鼠脑内硒水平，提高硒酶等抗氧化酶的活性；减轻AD小鼠脑内包括海马、皮层及嗅球等部位的AD相关病理，降低炎症水平和氧化应激水平；有效降低神经元凋亡。此外硒代蛋氨酸能够通过调控APP剪切过程，降低AD小鼠脑内Aβ的生成及沉积。通过调控tau蛋白磷酸化相关激酶AKT/GSK3β和磷酸酶PP2A等的活性，降低AD小鼠脑内tau蛋白过度磷酸化水平。进一步研究发现：硒代蛋氨酸还可以通过调控AD小鼠脑内自噬通路，促进自噬起始，加强自噬体与溶酶体的融合，促进自噬清除作用；从而加强对异常聚集的Aβ、tau蛋白的清除作用。这也是首次发现硒通过调控自噬发挥对AD的治疗作用。此外硒代蛋氨酸能够通过调控AKT/Wnt/β-catanin通路，有效增强AD小鼠脑内神经再生作用。硒酵母是富含硒代蛋氨酸的保健药物，本项目中我们发现硒酵母能够有效改善3xTgAD小鼠的认知障碍，减轻AD小鼠脑内包括海马、皮层等部位的AD相关病理。因此本项目首次发现硒代蛋氨酸对AD的治疗效应，并从多角度多方面探索了其治疗AD的相关机制，首次提出了硒治疗AD的自噬调控机制，为将硒开发为药物并应用于AD防治提供了理论基础和研究新思路。