运用疏水修饰的聚电解质输送蛋白质药物研究

In this project, we will prepare biocompatible and biodegradable polyelectrolytes with hydrophobic and targeting groups for protein drug delivery. By modulating the hydrophobic and electrostatic interactions between polyelectrolyte and protein, the formation and dissociation of polyelectrolyte/protein complex nanoparticles at different conditions of pH, ionic strength, and temperature will be controlled. The absorption of the protein drugs in small intestine mediated by the complex nanoparticles will be investigated. We are going to find the structural models of the polyelectrolytes that can bind with different proteins to form nanoparticles and can significantly improve the oral bioavailability of protein drugs.

在本项目中，我们拟制备疏水和靶向基团修饰的聚电解质输送蛋白质药物。拟通过调节聚电解质和蛋白质在不同pH、离子强度和温度条件下的静电和疏水相互作用来调控聚电解质/蛋白质复合纳米粒子的形成和解离，研究复合纳米粒子帮助蛋白质药物穿过肠壁上皮细胞膜进入循环系统的效果；寻找适合于与不同蛋白质药物形成纳米粒子、具有生物相容性和生物降解性、显著增加蛋白质药物口服生物利用度的聚电解质结构模式。

目前有多个多肽药物，例如胰岛素、艾塞那肽等应用于糖尿病患者的临床治疗中，但是蛋白质/多肽药物的口服递送是一个亟待解决的难题。对于需要终身用药的糖尿病患者而言，口服制剂的安全性、有效性和顺应性均至关重要。在本研究中，我们通过简单分子与糖尿病治疗多肽的自组装制备出具有多功能的纳米粒子，有效地提高了多肽的口服降血糖效果，取得了如下重要结果：.1）提出并证明了利用胆酸肝肠循环可以有效地将纳米粒子递送到肝脏部位，从而大幅度提高了口服胰岛素的降血糖效果和口服药理生物利用度。对于像艾塞那肽这一类GLP-1类似物多肽，利用小肠上皮细胞上的胆酸转运蛋白也可以有效地提高多肽在肠道的吸收，从而提高多肽的降血糖效果和口服药理生物利用度。.2）采用两个带电荷和疏水基团的多糖衍生物，胆酸修饰的季铵化壳聚糖和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）通过静电和疏水相互作用制备负载胰岛素的纳米粒子。该纳米粒子具有肠道黏附性、促进肠道吸收和肝脏吸收功能，可以将胰岛素的口服药理生物利用度提高到30%左右，并且具有给药后起药迅速、血糖控制平稳、降血糖效果可以持续24小时以上的特点，为进一步研究胰岛素口服递送体系提供了一个有效的结构模式。.3）发展了一种全新的、利用胆酸转运通道递送多肽的口服纳米粒子体系。该纳米粒子以醇溶玉米蛋白为主要载体、负载了艾塞那肽/磷脂/胆酸复合物以增加艾塞纳肽在纳米粒子中的负载率和促进艾塞纳肽在肠道的吸收、包含了HPMCP和酪蛋白以增加纳米粒子的稳定性和在肠道的黏附性。该纳米粒子可以将艾塞那肽的口服药理生物利用度提高到20%左右。此外，该纳米粒子体系是一个通用的多肽口服递送体系，所使用的材料都是FDA批准的材料，不需要化学反应和分离，是一个有很好应用前景的多肽口服递送体系。