早期丰富环境调控海马突触可塑性改善新生儿期反复操作性疼痛对行为影响的机制研究

As part of their life-saving care, the infants in neonatal intensive care unit (NICU) are often exposed to repetitive procedures causing acute pain. In previous word, we found that the pain without appropriate management among the physically and neurologically immature neonates often caused long-term adverse impacts on their behavioral development in prepuberty and adulthood, which manifested as cognitive impairment and anxiety-like and depression-like behaviour. The hippocampal synaptic plasticity regulated by GR/BDNF/NMDA pathway may involve in the aberrant behavioral development. In the present study, animal model is used to mimic the preventive effec tts of early enrichment environment (EE) on the aberrant behaviour, hippocampal synaptic plasticity and GR/BDNF/NMDA pathway caused by neonatal repetitive procedural pain. Furthermore, the EE will be applied to preterm who experience neonatal repetitive pain and explore the protection effects to emotional and cognitive development in childhood. Our study can bring more attentions to the long-term effects of neonatal pain on children health and underlying mechanism, provied essential evidence to the application of EE. Hopefully our work will lead to the establishment of guidelines of neonatal pain management and early intervene in China. Therefore there is an important significance in science theoretical and clinical application.

新生儿重症监护室内的新生儿由于临床诊疗需要，普遍经历操作性疼痛。我们前期研究发现，这些未经干预的疼痛对生理情况不稳定、神经系统发育未成熟的新生儿在幼年期和成年期均产生了不良影响，表现为认知功能受损，出现焦虑样和抑郁样行为，并且提示行为的异常发育与调控海马可塑性的GR/BDNF/NMDA的信号通路有关。本研究拟利用动物模型，探讨出生后有过反复操作性疼痛经历的大鼠，采取早期丰富环境干预后，对其行为学、海马的突触可塑性以及GR/BDNF/NMDA信号通路的影响；同时将早期丰富环境干预的手段，应用于临床上出生后经历反复操作性疼痛的早产儿，验证早期干预对其幼年时情绪和认知发育不良影响的改善作用。研究结果不仅唤起医务工作者对于新生儿疼痛的重视，阐明早期疼痛刺激致远期身心健康发展的机制，为早期环境干预的实施提供了必要的理论依据，推动了新生儿疼痛的预防和早期干预，因而具有重要的临床意义、学术价值。

新生儿重症监护室内的新生儿由于临床诊疗需要，普遍经历操作性疼痛。这些未经干预的疼痛对生理情况不稳定、神经系统发育未成熟的新生儿在幼年期和成年期均产生了不良影响，表现为认知功能受损，出现焦虑样和抑郁样行为，并猜测行为的异常发育与调控海马可塑性的GR/BDNF/NMDA的信号通路有关。. 本研究通过新生大鼠反复针刺性疼痛动物模型，研究断乳前丰富环境干预对大鼠幼年期和成年期认知和情绪行为变化的影响，并从突触可塑性方面，阐明早期丰富环境对大鼠行为影响的作用机制；同时将早期丰富环境干预的手段，应用于临床上出生后经历反复操作性疼痛的早产儿，验证早期丰富环境干预对幼年期情绪和认知发育不良影响的改善作用。. 研究发现：1）新生期反复操作性疼痛导致大鼠成年期恐惧相关记忆和空间记忆受损，出现焦虑样和抑郁样情绪等脑功能异常的结局；而断乳后丰富环境干预可逆转新生期操作性疼痛经历引起的认知受损、抑郁样行为，进一步改善脑功能发育；新生期反复操作性疼痛所致大鼠成年期脑功能的异常与海马突触可塑性相关，表现为脑片长时程增强（LTP）和突触相关的分子信号（NMDA受体和AMPA受体）的异常调控，而丰富环境干预通过调控LTP和突触相关分子信号，防止不良结局的发生。. 2）通过临床队列观察研究，验证新生儿期经历反复操作性疼痛的幼儿在2岁时表现为发育迟缓、退缩行为、抑郁行为和攻击行为增加，唾液皮质醇激素分泌异常；而出生后丰富环境干预可以对幼儿的不良认知、情绪发育以及内分泌系统起到部分改善甚至逆转的保护作用。. 上述研究结果，进一步加深了早期疼痛刺激对远期认知、情绪及脑功能发育不良影响的认知，并且为临床上提供了一个切实可行的干预手段——早期丰富环境干预的实施提供了必要的理论依据，丰富了研究的深度，不仅进一步唤起临床医务工作者对新生儿医源性疼痛的重视，而且为今后新生儿的疼痛预防及早期管理提供科学依据，因而具有重要临床价值，经济效益和社会效益。