阿尔茨海默病中胆碱酯酶抑制剂药效相关基因的研究

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）为老年人群高发疾病，其对胆碱酯酶抑制剂疗效和不良反应存在差异。基因多态性是决定药效差别的主要因素。目前尚未明确AD患者基因多态性与胆碱酯酶抑制剂疗效及发生不良反应间的关系，也无胆碱酯酶抑制剂最佳疗效和不良反应敏感基因的报道。因此，本课题拟通过开放性、对照试验，观察120例胆碱酯酶抑制剂治疗轻、中度AD患者疗效和不良反应，并通过神经心理检测方法与分子生物学技术相结合，对AD发病易感基因、致病相关基因、胆碱酯酶基因、乙酰胆碱受体基因、肝药酶代谢基因等五个方面15个基因多态性进行系统分析，筛查对胆碱酯酶抑制剂疗效和不良反应最敏感基因及其基因型，同时全面探讨不同基因以及多基因协同作用对胆碱酯酶抑制剂疗效及耐受性的影响，并利用数学统计方法初步构建能预测AD胆碱酯酶抑制剂疗效及安全性的基因数学模型，从而优化现有AD个体化治疗，提高临床治疗效

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是影响老年人的身体健康和生活质量的高发疾病。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐是治疗轻中度AD的一线治疗药物。临床研究发现不同AD患者多奈哌齐疗效存在差异。基因多态性是决定药效差别的重要因素。目前针对中国汉族AD 患者基因多态性与多奈哌齐胆碱酯酶抑制剂疗效关系研究较少，亦无明确的胆碱酯酶抑制剂基因的报道。但这一研究将为筛选胆碱酯酶抑制剂疗效最佳人群，提高AD个体化治疗提供依据。. 本研究在观察89例AD和60例正常人基础上，通过系统神经心理评测和分子生物学技术，探讨载脂蛋白E(APOE)和肝药酶CYP2D6基因分型对多奈哌齐治疗轻中度AD 的影响。研究结果发现，多奈哌齐治疗24周APOEε4基因携带者以及CYP2D6基因突变型C/T、T/T 患者认知功能MMSE、ADAS-Cog评分与基线期相比明显好转。多元回归分析结果显示APOE 和CYP2D6 基因是多奈哌齐的疗效相关基因，APOE ε4阳性和CYP2D6 基因的C/T基因型和T/T基因型AD人群疗效好于其他亚型的患者，其中APOE ε4与CYP2D6 T/T基因型存在交互作用，同时具有这2种亚型的AD患者是多奈哌齐疗效最佳的适宜人群。我们的研究结果也提示APOE ε4阴性和CYP2D6基因野生型C/C 基因携带者，临床使用多奈哌齐需要增加剂量已达到更好的治疗效果。本研究发表相关论文核心期刊1篇，非第一作者核心期刊文章2篇，另有一篇SCI英文文章正待投稿。课题完成过程中参与指导3名硕士研究生毕业，参加国际、国内学术活动做学术报告20余次，并于2013-2014年底作为高级访问学者在美国贝勒医学院神经科学进行为期一年学术交流。与本试验相关内容获得国家科技进步二等奖（排名第10位完成人）。