卵巢癌中干扰TF-lncRNA调控多态位点识别及个体化耐药机制研究

Personalized drug resistance is the major cause of cancer chemotherapy failure. LncRNAs play key roles in drug resistance mechanisms of cancer. Among different ovarian cancer patients, Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), which locating in the upstream of lncRNAs, can disturb Transcription Factors (TFs) binding sites and lead to gain or loss of TF-lncRNA regulations, and further cause drug resistance in different level. Thus, systematic identification of SNPs (TFLncSNPs) disturbing TF-lncRNA regulations and analysis of its personalized drug resistance mechanisms can provide high significance for precision medicine. In this framework, we will take the lead of high-throughput bioinformatics analysis to fuse the big data of genome, transcriptome, disease and pharmaceutical omics. We will develop a model to identify drug resistance related TFLncSNPs by constructing the association between molecular variation and clinical phenotype. In the levels of tissues, cell lines and animal models, we will take the advantage of biological experiments to validate the individual drug resistance roles of key TFLncSNPs. And further dissect the molecular mechanisms hiding from the individual drug resistance of ovarian cancer. The expected results of this work will provide theoretical and technological support for the study of individual drug resistance and personalized precision medicine of ovarian cancer.

个体耐药性是导致癌症化疗失败的主要原因,而LncRNA在癌症耐药性产生机制中起到关键作用。在不同卵巢癌患者中，分布在lncRNA上游区域的单核苷酸多态（SNP）会干扰转录因子（TF）结合，影响TF-lncRNA调控关系的缺失或重建，导致lncRNA表达失调，从而引起卵巢癌患者出现不同程度的耐药性。因此，系统识别干扰TF-lncRNA调控的SNP（TFLncSNP）并分析其引起的个体化耐药机制，对实现精准医疗有重要意义。本项目以生物信息学高通量分析为先导，融合基因组、转录组、疾病组以及药物组学大数据，将个体分子差异与临床表型关联,开发卵巢癌耐药风险TFLncSNP识别模型。利用生物学实验方法在组织、细胞以及动物模型中验证关键TFLncSNP引起的卵巢癌个体化耐药效应，深度挖掘隐藏在癌症耐药性背后的个体化分子致病机制。预期结果将为卵巢癌耐药性机理研究和个性化精准医疗方案提供理论和技术支持。

卵巢癌具有高潜伏性、高转移性等特点，是一类严重危害女性生命健康的复杂疾病。在临床治疗过程中，大部分患者会出现不同程度的耐药性，最终导致肿瘤复发和转移。遗传异质性是导致卵巢癌产生个体病理、表型差异的最主要原因。发生在人类长非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)序列上的遗传变异在癌症耐药性产生机制中起到关键作用。分布在lncRNA上游区域的单核苷酸多态（SNP）会干扰转录因子（TF）结合，影响TF-lncRNA调控关系的缺失或重建，导致lncRNA表达失调，从而引起卵巢癌患者出现不同程度的耐药性。因此，系统识别干扰TF-lncRNA调控的SNP（TFLncSNP）并分析其引起的个体化耐药机制，对实现卵巢癌精准医疗有重要意义。本项目以生物信息学高通量分析为先导，融合了基因组、转录组、疾病组以及药物组学大数据，建立了个体分子差异与临床表型关联的卵巢癌耐药风险TFLncSNP识别模型。在研究后期，本研究利用生物学实验方法在组织、细胞以及动物模型中验证关键TFLncSNP引起的卵巢癌个体化致病机制。在成果转化阶段，本项目构建了卵巢癌相关个体化遗传变异驱动的功能组学大数据集，并开发了生物医学大数据平台及在线分析工具，实现对本项目数据资源的发布与共享。在项目执行期间，本项目共发表SCI论文10篇（均对本项目号进行了标注），其中4篇论文发表在《Nucleic Acids Research》杂志（中科院1区，JCR Q1，SCI影响因子：19.16），为卵巢癌耐药性机理研究和个性化精准医疗方案提供重要理论和技术支持。