油酰乙醇胺及其衍生物调血脂及抗动脉粥样硬化研究

Atherosclerosis ( AS ) is a major cause of cardiovascular and cerebrovascular diseases. PPAR-alpha agonists such as fibrates can effectively delay AS，and is the first choice for lowering serum triglyceride, but has more adverse reaction. Oleoylethanolamide (OEA) is the endogenous ligand of PPAR alpha specificity, its chemical structure is completely different from the fibrates, further study showed OEA is also G protein coupled receptor 119 (GPR119 ) and endogenous cannabinoid receptors (CB ) endogenous ligand. Our results thus provide new insights into possible future therapeutic approaches to the treatment of atherosclerosis with OEA and active derivatives，but many effect and its mechanism remains to be elucidated. In this project, we study anti-atherosclerotic effects of OEA and high active derivatives in vivo and in vitro, we further design and synthesize a series of analog of OEA, evaluate the relationship between structure and effect of these compounds; develop high efficacy and high potency PPARα agonist for prevention and treatment of hyperlipidemia and atherosclerosis.

动脉粥样硬化(AS)是造成心脑血管疾病的主要原因。PPARα激动剂如贝特类能有效地延缓AS的发展进程，是目前降低血清高三酰甘油的首选药物，但不良反应较多。油酰乙醇胺（Oleylethanolamide ，OEA）是近年来发现的一种PPARα特异性的内源性配体,其化学结构完全有别于贝特类，而且还是G蛋白偶联受体119（G protein-coupled receptor 119,GPR119）及内源性大麻素受体（cannabinoid receptor，CB） 内源性配体。本课题组系列研究表明OEA及衍生物具有较好的调血脂和抗动脉粥样硬化作用，但诸多作用及机制仍有待阐明。本项目采用在体病理模型及离体细胞研究OEA及高活性衍生物对高血脂及AS作用机制等进行多方面深入系统研究，阐明其调血脂及抗AS作用及机制，根据其结构进行化合物设计改造，开发更安全、有效的药物。

油酰乙醇胺（Oleylethanolamide ，OEA）是近年来发现的一种PPARα的内源性配体,本项目目的是研究OEA及衍生物抗动脉粥样硬化（AS）作用、抗缺血性脑卒中作用及作用机制。采用在体实验动物病理模型及离体细胞研究发现OEA通过AMPK和PPARα依赖性的机制，抑制血管平滑肌细胞迁移和增殖，从而改善球囊损伤引起的新生内膜增生；通过上调内皮细胞上CB2和PPAR-α受体的表达而发挥抗炎作用的；作用于单核细胞发挥抗炎作用是通过激活PPAR-α以及抑制TLR4介导的 NF-κB信号通路并与ERK依赖的信号通路(TLR4 / ERK / AP-1 / STAT3)相互作用；可通过激动PPARα抑制小胶质细胞的活化降低脑缺血引起的炎症反应，通过促进海马神经发生改善脑卒中后的认知功能障碍；改善脑缺血慢性期胶质疤痕的形成，促进轴突再生，进而促进脑缺血慢性期运动功能的恢复，发挥作用的分子机制可能是 OEA对PPARɑ和 Smad2/3 的调控作用。我们设计合成了OEA的衍生物，Z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺（简称N15），对N15的研究发现其具有抗AS作用，N15通过PPARα/γ双靶点抑制TNFα诱导的血管内皮粘附因子的表达；N15能通过激活PPARα、抑制TLR4/NF-κB以及STAT3，从而抑制单核细胞的炎症过程并提高斑块稳定性；N15也具有抗缺血性脑卒中作用，N15通过增强PPARα/γ信号转导，抑制NF-κB、STAT3和ERK1/2信号通路活化从而产生抗炎作用，对缺血性脑损伤具有神经保护作用。综上，本项目研究实验结果阐明了OEA及N15抗动脉粥样硬化作用、抗缺血性脑卒中作用及部分作用机制，为进一步设计改造类似结构衍生物，开发更安全、有效的药物奠定了实验基础。