2型糖尿病患者糖化血红蛋白变异度与糖尿病慢性并发症发病风险的关联性及机制研究

Chronic sustained hyperglycemia and glycemic variability are two major mechanisms exerting harmful effects on target organs in diabetes. Glycemic variability includes long-term and short-time variability. We have reported the relationship between short-term glycemic variability and chronic complications in our previous work. Meanwhile, long-term glycemic variability parameter, hemoglobin A1c (HbA1c) has been widely studied recently. However, the relationship and mechanism between long-term glycemic variability and chronic complications in type 2 diabetes still remain unclear. Therefore, we hypothesized that the HbA1c variability would exert harmful effect on chronic complications through oxidative stress and endothelial dysfunction mechanisms. To verify the hypothesis, we are intended to carry out the following study: firstly, we will perform the statistical analysis to explore the relationship between HbA1c variability and the chronic complications based on Shanghai Diabetes Registry database; secondly we will follow up 200 patients to perform test on HbA1c variability, oxidative stress and endothelial function levels; and to screen chronic complications. Therefore, we aim to explore whether there existed the association between HbA1c variability and chronic complications and the possible mechanism. The study will provide novel insights in the mechanism of chronic complications and the potential intervention target to prevent the complications.

高血糖对靶器官的损伤作用主要通过持续高血糖与血糖波动引起。血糖波动可分为短期和长期血糖波动。课题组前期研究发现短期血糖波动与糖尿病并发症密切相关。近年来，长期血糖波动即糖化血红蛋白（HbA1c）变异度备受关注。但2型糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）变异度与慢性并发症发病风险的相关性及其机制尚不明确。为此我们提出假说，HbA1c变异度是否通过激活机体氧化应激与损害内皮细胞功能等机制导致糖尿病慢性并发症发病风险增加。为验证该假说，我们首先基于前期工作建立的糖尿病注册管理系统数据，分析2型糖尿病患者的HbA1c变异度与并发症发病风险的关系；再随机选取200例2型糖尿病患者进行随访，分析HbA1c变异度、氧化应激水平、血管内皮功能及慢性并发症的关系。以期能明确2型糖尿病患者HbA1c变异度与慢性并发症发生风险的相关性及其可能机制。本课题的实施将为糖尿病慢性并发症的发病机制及干预靶点提供新思路。

血糖波动是指血糖水平在高峰和低谷之间不断变化的不稳定状态。本项目探究了糖化血红蛋白（HbA1c）与其他血糖监测指标之间的转化关系，并联合长期的血糖波动指标（HbA1c变异度）与短期血糖波动指标[持续葡萄糖监测技术（CGM）测得的血糖标准差（SDBG）、变异系数（CV）]，共同阐释2型糖尿病患者血糖波动与氧化应激及血管内皮功能的关系，从而为糖尿病血管并发症的早期干预提供依据。.第一，我们建立了HbA1c与糖化白蛋白（GA）的对应关系，并发现GA/HbA1c比值与餐后高血糖独立相关，提示该比值可作为反映餐后血糖波动的参数。第二，我们回顾分析了1999年至2010年间在我科登记随访的2型糖尿病患者5278例，计算个体的HbA1c平均值、HbA1c标准差（HbA1c-SD）、HbA1c变异系数（HbA1c-CV）、校正的HbA1c标准差（adj-HbA1c-SD）。研究发现：①HbA1c变异度是发生血管并发症的独立影响因素；②HbA1c变异度在未发生大血管事件而仅超声发现动脉粥样硬化性斑块的患者中已明显升高，提示长期的血糖波动可能参与早期的动脉粥样硬化的病理过程。③三个反映HbA1c变异度的参数中，HbA1c-SD较HbA1c-CV、adj-HbA1c-SD与血管并发症发生关系更密切。第三，选取了长期至我科随访的62例2型糖尿病患者，计算血糖波动参数SDBG、CV以及HbA1c变异度，并收集24h尿液标本检测患者的24h尿8-iso-PGF2α排泄率作为反映体内氧化应激的指标。研究发现在尚未发生周围血管并发症的患者中，24h尿8-iso-PGF2α排泄率水平与SDBG、CV显著正相关，但已发生血管病变的患者中该相关性消失；而HbA1c变异度与24h尿8-iso-PGF2α水平无关。第四，选取63例2型糖尿病患者，由同一超声科主任医师进行肱动脉血流介导的血管扩张功能（FMD）检查，同样计算血糖波动参数。在尚未发生周围血管并发症的患者中，我们发现FMD与SDBG、CV之间呈显著负相关，但该相关性在已发生血管病变的患者中消失，亦未发现HbA1c变异度与FMD相关。综上所述，本项目发现血糖波动在动脉粥样硬化发生发展的早期阶段就可能通过影响氧化应激水平及血管内皮功能等机制参与了其发生发展。因此，尽早、长期、持续、平稳的血糖控制将有助于延缓血管并发症的发生发展。