IL-37抑制CIA发病的机制及信号转导途径的研究

IL-37, a newly described member of the IL-1 family, functions as a fundamental inhibitor of innate inflammation and immunity. Up to now, The effect of IL-37 expression on FLS and CIA is still unclear.Our previous study showed that IL-37 suppressed the production of TNF-α、TWEAK、IL-1β、IL-6、IL-8 and IL-17 by FLS of RA patients. Therefore, we propose that IL-37 expression protects mouse from CIA. To confirm this, we plan to evaluate the effect of IL-37 on FLS and CIA by molecular biology technologies or flow cytometry in vitro and in vivo;to examin the synovium hyperplasia ,the production of pro-inflamatory and the dendritic cell activation in CIA. In addition ,we also evaluate the IL-37-Smad3 interactions in FLS for regulating of the production of pro-inflamatory. The effect of IL-37 expression on MAPK and JAK/STATs activation is also evaluated .Our results will provid the theory and experiment data for searching the new target point in the therapy of RA, which is important to develop vaccines and novel strategy for RA.

IL-37是IL-1家族新成员，是一种固有免疫炎症的天然抑制剂。目前，IL-37对成纤维样滑膜细胞功能的影响及IL-37如何抑制CIA的发生，国内外至今未见报道。我们前期研究发现了hIL-37可明显的抑制RA患者FLS分泌促炎性细胞因子TNF-α、TWEAK、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17。因此，我们推测IL-37具有抑制CIA发生的作用。为证实这一假说，我们将利用分子生物学、流式细胞仪等技术，通过离体与在体水平研究IL-37对成纤维样滑膜细胞功能的影响，对CIA滑膜增生、促炎细胞因子分泌和树突细胞活化的影响，揭示IL-37调控滑膜细胞炎性细胞因子表达与Smad3的相关性，以及对MAPK和JAK/STATs信号途径活化的影响。本研究结果将为寻找RA药物治疗的新切入点和治疗靶点提供理论与实验依据，对疫苗开发、RA等自身免疫性疾病的防治均有重要意义。

IL-37是一种固有免疫炎症的天然抑制剂，目前已分离出a-e五种不同的亚型，表达在多种正常组织和肿瘤组织中。前期研究发现，IL-37可能参与类风湿关节炎（RA）的发生和发展。本研究通过体外和体内实验，观察IL-37对成纤维样滑膜细胞(FLS)功能的影响和IL-37与胶原诱导关节炎(CIA)鼠发病和发展的关系。结果发现，（1）IL-37具有抑制FLS细胞增殖的作用，而且呈时间和剂量依赖性。（2）IL-37能够明显抑制FLS分泌促炎因子TNF-α、IL-6、IL-17而对抑炎因子IL-10的表达无影响。（3）IL-37降低CIA小鼠关节炎指数和滑膜组织病理学评分。（4）IL-37抑制CIA小鼠外周血及CD4+T细胞的促炎因子IL-18、IL-18BP、TNF-α、IL-6、IL-17的表达。（5）IL-37在 DBA/1鼠CIA发病进程中的作用，可能通过活化STAT1信号途径来实现，而STAT3、STAT5信号途径未发现明显活化。（6）Smad3可能参与调控了IL-37对STAT1信号途径活化的机制。这些研究结果提示，IL-37通过抑制FLS增生和促炎细胞因子分泌的作用，进而抑制CIA鼠的发病，为寻找RA治疗的新切入点和靶点提供实验依据。