基于MRI对Leber遗传性视神经病的视神经病理演变规律的研究

Leber's hereditary optic neuropathy have obvious genetic heterogeneity and inconsistency of clinical phenotype,which is closely associated with the pathological change of the optic nerve. At present, the pathogenesis of LHON and the pathology evolution of the optic nerve is still unclear because of the lack of ideal LHON animal models and the restriction of human optic nerve biopsy. Our previous studies on multiply optic neuropathy using MRI verified that the diffusion tensor imaging (DTI) parameters can reflect the pathological changes of the demyelination or axonal injury in optic nerve. Base on these findings and other reports, high-resolution structural images，the SE-EPI sequence optic nerve DTI and optic nerve DTT global fiber bundle reconstruction at 3T MRI will be used to observe the changes of the shape, signal, myelin and axonal biological characteristics of the optic nerve and the changes of shape and continuity of the optic nerve fiber bundle in different gene mutations, different clinical phenotypes and different stages in Leber's hereditary optic neuropathy, to qualitatively and quantitatively evalue the pathological changes of the optic nerve and to further investigate the pathological changes chanacteristic and evolution of the optic nerve as well as the intrinsic correlation with genetic heterogeneity and the inconsistencies of clinical phenotype ,which should provide nerve pathological proofs for the pathogenesis of LHON.

Leber遗传性视神经病（LHON）有明显的遗传异质性和临床表型不一致性，视神经病理改变与其有密切关系.由于缺乏理想的LHON动物模型和人体视神经病理活检受到限制，LHON的发病机制和视神经病理演变过程至今仍然不明。前期我们采用磁共振对多种视神经病变研究证实DTI参数的改变可以反映视神经脱髓鞘或轴索损伤等病理变化。基于此，本研究拟采用3.0T磁共振视神经常规MRI高分辨结构像、SE-EPI序列视神经DTI扫描、视神经DTT全局纤维束重建等多种技术显示不同基因位点突变、不同临床表型、不同发病时期LHON视神经的形态信号、体积大小、视神经纤维髓鞘和轴索生物学特性以及视神经纤维束的外形和连续性等改变，定性定量评价视神经病理变化种类和程度，研究LHON视神经病理变化特点和演变规律,揭示LHON基因遗传异质性与临床表型不一致性之间的内在联系，为探讨LHON的发病机制提供视神经病理变化依据。

本项目采用3.0T磁共振等多种技术对不同基因位点、不同临床表型和不同发病时期Leber遗传性视神经病变（LHON）进行了以下几方面研究：①采用视神经MRI斜冠状位脂肪抑制技术测量视神经的截面积、直径和视神经纤维体积；②采用小视野DTI成像方法测量、分析了视神经DTI参数FA值、MD值、λ//、λ⊥值；③采用全脑DTI研究了后部视觉通路FA值、MD值、λ//、λ⊥值以及白质结构网络；④进行了DTI参数和视野平均缺损（MD）、视网膜神经纤维层（RNFL）厚度之间的Pearson’s关联分析；⑤进行了视皮层以及全脑皮层结构和功能网络研究等；⑥进行了与LHON部分相关病变的视神经及脑部异常的研究。通过上述研究取得了以下重要进展：①解决了不同基因位点突变、不同临床表型和不同发病时间视神经萎缩诊断问题，并定量评价视神经异常出现的时间和程度；②定量分析了双侧视神经弥散参数的异常及变化规律，为该病临床诊断和治疗效果随访的重要依据；③发现了LHON视觉通路白质纤维、颞叶听觉中枢和边缘系统白质FA值、MD值、λ//、λ⊥值异常，证实了脑白质受累范围和程度；④确认了视觉通路脑白质FA值异常与视野缺损及RNFL厚度异常改变、听性脑干反应测试（ABR）等相一致，为视网膜神经病理改变和部分患者神经性耳聋及情绪状态异常找到了影像学理论根据；⑤发现了LHON视皮层病变与全脑皮层结构和功能网络相互关系；⑥观察了视网膜色素变性、青少年黄斑变性等病变的视神经及脑部异常表现。研究成果初步揭示了视神经病理变化特点和病理演变规律，基本澄清了基因遗传异质性与临床表型不一致性的内在联系，为LHON的临床诊断、发病机制的研究及病理演变的跟踪随访提供了可靠依据和诊断方法，建立了国内LHON家系和散发病例临床资料和视神经DTI参数数据库，为更深入地研究创造了条件，圆满完成了预定的各项研究目标。