Leber遗传性视神经病变诱发因素及发病机制的研究

Leber遗传性视神经病变（LHON）是青壮年突发双目失明的常见眼病之一，由mtDNA突变所致。尽管已进行了大量研究，但尚有三个重要问题有待解决，一是mtDNA原发性突变携带者仅有约1/3发病；二是男性发病率远远超过女性；三是临床上大量疑似LHON的病例病因不明。有哪些关键因素能诱发或阻止本病的发生尚不明。我们近期在线粒体遗传背景影响LHON外显的研究中取得重要进展(Am J Hum Genet 83, 760-8)。本研究拟在已有研究基础上，对临床诊断为LHON或疑似LHON的2063个家系，通过系统的mtDNA基因组分析，确定新的致病突变并阐述功能；另一方面，通过mtDNA遗传背景和全核基因组单核苷酸多态关联分析，揭示哪些母系遗传背景和核基因位点可以影响临床发病，进而研究其分子机制及可能的药物干预途径。结果对于LHON患者和疑似患者的诊断、预防和治疗有重要的科学意义及临床应用前景。

Leber遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy, LHON)是最典型的线粒体遗传病之一，主要由线粒体DNA (mtDNA) 3个原发突变(m.11778G>A，m.3460G>A和m.14484T>C)引起。患者表现为亚急性无痛性双侧视力下降或丧失, 主要易感人群为青壮年男性。本课题工作开展后，我们继续完成增补确诊mtDNA 3个原发位点突变的LHON患者1762例和未患病突变携带同胞1176例，完成了10个高外显率及6个低外显率大家系收集，是国际上单一病种遗传眼病收集最多的课题组。在此基础上我们进行了下列方面的研究：1）在304例14岁儿童患者的核基因检测中，发现26例23个OPA1致病突变（包括11个新发现突变，12个已知突变）及4例3个OPA3致病突变。因此，临床中应重视对常染色体显性视神经萎缩致病基因OPA1和OPA3的筛查，深入分析DOA和LHON的基因型表型特征，指导临床鉴别诊断，利于进行更明确的基因诊断。2）进行了家系连锁分析：我们首选对X染色体相关区域进行了初步关联分析，尚未找到明确的发病高风险相关位点。3）通过遗传眼病外显子组测序数据，筛选与视神经病变相关基因。经过对视神经病变相关基因ARX、PLP1、TIMM8A和PRPS1的分析，在734例对照人群未找到适合进行关联分析的功能变异。4）我们对1012例疑似LHON先证者的mtDNA致病突变热点区域ND1、ND4、ND6 基因进行了系统测序分析。3个基因中发现的12个新的可能致病突变，通过生物信息分析以及在正常对照组、LHON三个致病突变阳性患者及基因库中得以验证，目前尚未见国内外相关报道，结果进一步扩展了LHON 致病特变频谱，这些突变热点区的变异如何引发LHON还有待于进一步从功能阐明及其进行发病机制的研究。