一氧化碳激活NrF2-HO1通路在脑缺血损伤保护中的机理研究

一氧化碳（CO）是近年被确认的"气体信号分子"，对调节神经系统功能起着重要的作用。许多疾病，包括神经系统疾病、心肺疾病、多种疾病的炎症过程，均被证明与CO功能或代谢异常相关。研究表明，增加内源性CO产生或适量给予外源性CO能够减轻炎症、氧化应激反应中的组织损伤。脑卒中是对人体危害最大的三种疾病之一，研发对脑卒中的新型、有效治疗一直是科研急待解决的课题。本项目使用小鼠脑缺血模型，在初步研究发现外源性CO能改善脑卒中脑组织损伤和上调血红素加氧酶的基础上，提出CO激活神经细胞NrF2信号转导系统，增加神经细胞氧化应激反应二期酶的表达，保护脑缺血组织损伤的新设想。项目从动物实验和细胞实验两个方面，以多种分子生物学方法，探讨CO在脑缺血损伤中对NrF2信号系统的影响，以及CO通过对NrF2 信号的激活实现脑保护的作用机制。为基于CO生物学效应研发新型预防、治疗脑卒中策略提供可靠的分子生物学依据。

本项目使用小鼠脑缺血模型和体外细胞实验，验证了CO 激活神经细胞NrF2 信号转导系统，增加神经细胞氧化应激反应二期酶的表达，保护脑缺血组织损伤的新设想。实验结果表明，CO能够激活Nrf2分子，促使其向细胞核内转移，增加其与下游靶基因HO1启动子的结合，增强其对HO1启动子的转录作用，并高调了Nef2信号系统下游氧化应激二期酶NQO1和GCLc的表达水平，我们推测，CO正是通过对Nrf2信号系统的激活作用而提供了对脑卒中后脑损伤的保护作用。本课题从分子生物学水平为进一步设计更加有效的抗脑卒中后脑损伤治疗提供了可靠的分子生物学依据。