NDRG1介导的ATRA增强Paclitaxel对脊索瘤细胞凋亡诱导作用的分子机制研究

脊索瘤是一种原发恶性骨肿瘤，具有较强的侵袭性和复发性，对放化疗不敏感，临床仅以手术切除为主，疗效不佳。因此，寻找脊索瘤潜在的分子治疗靶点、提高脊索瘤对化疗药物敏感性成为目前迫切需要解决的问题。前期课题组通过预实验观察到全反式维甲酸（ATRA）可以使脊索瘤细胞系CHWP和CHZP对凋亡诱导剂Paclitaxel（紫杉醇）的敏感性增强，并且伴随着与细胞凋亡分化等过程相关的分子N-Myc down-stream regulated gene 1(ndrg1)及死亡受体fas转录水平改变，以此为基础，我们将利用大量临床标本对该增效作用进行验证，并应用脊索瘤细胞系深入揭示该作用的分子机制，阐明脊索瘤细胞的死亡受体相关凋亡细胞型（属于非线粒体依赖的Ⅰ型抑或线粒体依赖的Ⅱ型），揭示NDRG1与该增效作用的关系（是否与Fas相关联），从而为脊索瘤的治疗和新靶点的明确提供基础。

基于国内外研究现状，对原研究计划进行了调整，将原计划中的全反式维甲酸（ATRA）增强脊索瘤对化疗药物敏感性的内容更改为脊索瘤特异性胚胎期转录因子Brachyury在脊索瘤细胞对化疗药物耐受性中的作用及其分子机制研究，以及脊索瘤复发的分子机制探索。.新的研究计划主要内容和取得的阶段性成果：.1、在脊索瘤原代培养细胞系中发现TATA-box转录因子Brachyury通过碳酸酐酶CA9降低脊索瘤细胞对化疗药物的敏感性，文章待投；.2、通过蛋白定量表达谱分析发现ALCAM是脊索瘤反复复发的可能影响因子之一，相关结果已被SCI收录杂志Oncology Reports接收。投稿号为：134428.目前正在加大样本量验证并进行深入的调控机制探索；.3、根据研究计划1中的基因表达谱微阵列实验得到的数据，发现Brachyury通过抑制细胞趋化因子CCL2、CCL4和CCL10参与肿瘤细胞对巨噬细胞趋化抑制作用，并进行了实验验证和分子机制阐述。相关结果被SCI收录杂志Tumor Biology接收，投稿号：TUBI-D-14-02864。.4、癌基因Brachyury调控的关键microRNAs和microRNAs网络对Brachyury阳性肿瘤诊断的价值以及该microRNAs网络对肿瘤细胞各种生物学行为的影响。部分microRNAs作为新的肿瘤标记物已进行了专利申请，投递于中华人民共和国国家知识产权局，申请号为：201410784315. X。.本项目的研究目前取得的成果为：被接收SCI收录文章2篇（Accepted）、申请国家专利1项、拟于2015年1月末投稿SCI收录杂志1篇、拟于2015年3月末申请专利1项、拟于2015年-2016年年底投稿SCI收录杂志2篇并于2015年3月参加美国贝勒医学院的肿瘤研讨会。根据以上成果，本项目已顺利完成了预期研究计划。课题正在继续推进中。