蛋白结合位点预测及基于GPU加速的反向对接研究

Inverse docking is a relatively new technique that has been used to identify potential receptor targets of small molecules. It provides new ideas for the discovery and validation of drug targets. However, there are still some limitations of current inverse docking system, such as, low accuracy of protein binding site prediction and time-consuming procedure for high-throughput analysis of virtual screening. Our previous studies have shown that the accuracy rate and efficiency in protein binding site prediction can be improved significantly when restrictions such as complex stability and homologous indexing are applied to the structure based alignment algorithm. Preliminary studies also have shown that the graphics processor (Graphics Processing Unit, GPU) technology is an effective means to solve the bio-intensive computing. In this work, we explore a new protein binding sites prediction method so as to realize a new inverse docking system with GPU accelerated. Eventually individual modules are integrated into an automated execution system and web services are provided for the end users. We believe the realization of this work will provide a new method for molecular target discovery, which is expected to effectively solve the "multi-target" and "side effects" and other key issues in the current drug research.

反向对接以小分子为起点寻找潜在的结合对象，为药物靶点的发现和确认提供新的思路。以往的反向对接系统中存在着蛋白结合位点预测精度不够和高通量分析虚拟筛选耗时长等问题。我们前期研究表明:基于结构比对的结合位点预测算法在引入复合物稳定性校验及同源索引等约束后，其准确率和运算效率得到大幅提高。前期工作还表明，图形处理器(Graphics Processing Unit, GPU)技术是解决生物密集计算的有效手段。本课题将开发新的蛋白结合位点预测算法进而实现新的反向对接系统，并实现对接过程的GPU加速，最终整合成自动化执行的系统并提供web服务。本课题的实现将为分子靶点发现提供新方法，有望有效地解决当前药物研究中"多靶点"和"副作用"等关键问题。

药物潜在靶点的识别对于早期药物分子的研发、天然产物的生物活性、安全性评价和老药新用等领域都有着非常重要的意义。传统实验方法已经不能满足大规模数据分析的需求。. 本研究从基于复合物稳定性校验及同源索引约束的结构比对位点预测算法、引入GPU加速两方面入手，对现有反向对接技术进行优化，最终建立一个快速识别药物体内全部可能靶标的平台。. 在基于结构比对的方法在蛋白结合位点预测的研究中引入同源索引、链长索引、复合物稳定性以及多模板链聚类优化。与其他算法相比，预测的准确率提高2-10%，而且效率也有所提高。同时提供对外服务的Web平台(http://binfo.shmtu.edu.cn/bsitefinder/)。在蛋白结合位点预测的研究中基于Hadoop进行结构比对，同时引入残基的保守性信息、构建大的模板库。由于Hadoop大数据并行加速，大大提高了比对效率。在蛋白结构分类研究中提出了一种新的集成分类方法，在该方法中引入蛋白的三维结构特征，同时采用了一种新的集成策略。在相同的数据集上，比其他算法的准确率都有所提高。同时提供对外服务的Web平台(http://binfo.shmtu.edu.cn/profold/)。最后，利用最新的GPU技术改造当前的对接算法。最终整合结合位点预测、蛋白结构分类、GPU加速的反向对接程序中涉及的各个模块和结果分析工具，为用户提供一个自动化的分子寻靶平台。