中心粒蛋白Talpid3对神经干细胞的调控作用及分子机制研究

During the mammalian brain development, the expansion and differentiation of radial glial cells (RGC) determines the number of generated neurons and regulates the brain size. Interkinetic nuclear migration (INM) is critical for the division pattern and cell cycle of RGC. Genetic studies reveal that mutations in KIAA0586/TALPID3 (TA3) cause Joubert syndrome displaying a typical molar tooth shape of the brainstem, with mental retardation and polydactyly. Previously studies have shown that centrosomal proteins plays an important role in the division and differentiation of RGC. However, little is known about the function of Talpid3 in the development of mammalian brain. Our preliminary data show that Talpid3 localizes to the centrosome and regulates cell division of RGCs. In this proposal, we will take a deeper look at the function of Talpid3 in INM and its mechanism. Our study will gain deep insight into how Talpid3 regulates the proliferation and differentiation of neural progenitors via promoting INM. The results of our proposal will help us to clarify the pathogenetic mechanisms of Joubert symptom and pave the ways for seeking efficient therapeutic strategy targeting against the disease.

放射性胶质细胞 (radial glial cells，RGC) 的扩增和分化决定了生成神经元的数量，进而调控大脑发育。细胞核动态迁移 (Interkinetic Nuclear Migration， INM)，对于RGC的分裂模式和细胞周期都具有举足轻重的作用。遗传学研究发现Talpid3突变会导致Joubert综合症，主要表现为脑干区域呈现磨牙状结构，同时伴有智力低下，多趾等症状。已有研究表明中心粒蛋白调控神经干细胞的分裂，但Talpid3对于大脑发育的调控作用依然不清楚。在前期研究中，我们发现Talpid3定位于中心体远端并对细胞增殖具有调控作用。因此，在本项目中，我们将深入探究Talpid3调控INM的机制，以及Talpid3是如何通过影响INM进而调控神经前体细胞的增殖和分化。此项目将帮助我们深入理解Joubert综合征的发病机理，寻找治病靶标提供依据。

该项目主要研究在不同生理或病理条件下调控神经干细胞稳态的分子机制。首先，我们发现Talpid3通过调控中心体的完整性来保持微管组织的稳定，从而维持大脑皮层脑室面顶端区域粘着连接的完整，进而调控神经干细胞增殖与分化过程，该研究揭示了一个中心体蛋白通过调控粘着连接进而影响大脑皮层发育的新机制。其次，初步探索了所谓的下丘脑成体神经干细胞，即伸展细胞的分子细胞属性，并发现它们在生理情况下不具有增殖能力，但是具有损伤修复能力和成瘤性，第一次提出了颅咽管瘤可以起源于下丘脑。此项目揭示智力障碍的遗传与分子细胞基础，并初步探索脑肿瘤发生病理，为疾病的治疗提供理论基础。项目研究成果在Cell Reports、Nature Communications杂志上发表论文2篇，在在国内外学术会议上做专题报告4次，展示墙报2次。毕业博士研究生1名，硕士研究生1名，出站博士后1名。