131-碘标记靶向拮抗剂多肽/富胍基化合物细胞穿透性研究

Recently work on targeted radiolabeled peptides found that the GRPr antagonists RM1 and RM2 was advantage in better cell affinity, higher uptake and more rapid clearance than AMBA (the agonist of GRPr). However, antagonists do not internalize into cancer cell, which imply lower cell toxicity. We proposed that, using the artificial guanidinium-rich dendrimer (GRD) as the cell penetrating transporter, the antagonists could get through the cell membrane, which would improve the therapeutical effect of the radiolabeled antagonists peptides.

GRPr受体拮抗剂多肽（RM1和RM2）相比于激动剂多肽（AMBA）在作为放射性药物靶向时有着癌细胞高摄取、快速在正常组织中清除、无致癌风险等优点。但是，拮抗剂却无法实现细胞内化，降低了其放射性治疗效果。本研究拟采用人工合成的细胞穿透性富胍基树状结构（GRD）作为拮抗剂放射性药物载体，实现拮抗剂细胞内化。不仅可以发挥阻滞剂强靶向能力，也能实现细胞穿透性，加强药物效果，延长癌细胞滞留时间。

富胍基载体（Guanidinium-rich transporters （GRTs）），是一种近年来非常流行的细胞穿透性载体，它们已经呗设计作为多种分子结构的细胞载体。这些分子/载体复合物结构可以穿过细胞膜，提高细胞摄取率并提高生物靶向效果。蛙皮素（The gastrin releasing peptide receptors （GRPRs））是近年来研究的热点受体，在多种肿瘤细胞过渡表达，特别是前列腺肿瘤尤为突出。GRPR拮抗剂由于其优良的性质已经被广泛用于放射性显像中和治疗中。但是，典型的拮抗剂无法完成细胞内化，使得拮抗剂多肽在作为放射性治疗药物载体的时候，面临着一系列的短板，主要是摄取率底和无法内化。前人的研究都采用了多种方式来改善拮抗剂作为治疗药物的性质。这里，我们希望在拮抗剂结构中引入GRT来克服拮抗剂的生物性质问题，主要是希望通过GRT提高其摄取和内化来提高其细胞毒性。.最初，我们选择了富胍基树状结构（Guanidinium-Rich Dendrimers（GRDs））作为载体结构，但是发现GRT本身和GRT/多肽复合结构在合成和标记层面都有许多不足。故而我们选择了简单易于合成的寡聚精氨酸作为后续生物研究的胍基来源。完成寡聚精氨酸-RM26复合物合成后，我们尝试了其标记，发现其标记效率较高（>95%）。而后的细胞实验认为Arg6结构可以有效提高摄取和内化，同时保证可接受的特异性结合能力，故而被认为是最优的结构选择。这些工作结果认为131I-Tyr2-Arg6-RM26也许可以作为一种新的肿瘤治疗药物前体就行进一步的探索研究。同时，也提出了通过寡聚精氨酸修饰靶向多肽的策略，可以进一步推广到其他多肽。