Y-90标记靶向“智能”分子在中晚期肿瘤治疗中的基础与应用研究

Cancer invasion and metastasis is the main cause of treatment failure and contributes greatly to cancer related death. Currently, chemotherapy is the primary option to treat cancers with metastasis, however, because of its systemic side effects and drug resistance phenomenon, the therapy effect was limited. Molecular targeting therapy aims to kill cancer cells specifically. But its therapeutic effects on metastatic lesions are less predominant as primary cancer because of the difference in receptor distribution. Hence, it is important to find out predominant metastasis related targets and develop therapeutic agents accordingly, which is highly needed for clinical practice. Cathepsin, a secreted enzyme that regulates cell invasion and metastasis, is overexpressed in both primary and metastatic cancer cells and correlated well with tumor metastatic potential. We have previously established smart activatable probe using Cathepsin’s substrate and proved that the probe binds to both primary and metastasis tumors with high affinity and could accumulates at the lesion site. In the present study, we intend to establish a new intelligent radiopharmaceutical agent comprised of radionuclides 90Y and Cathespsin substrate, which can be activated and accumulated effectively in the primary tumor and metastases, without causing severe systemic side effects, to effectively treat cancer metastasis. Our project could provide a more effective treatment for advanced cancers and improve the patients’ prognosis.

恶性肿瘤侵袭转移是导致其治疗失败的重要原因。化疗是目前中晚期肿瘤治疗的主要手段，但由于其全身毒副作用及产生耐药等问题，导致疗效欠佳。靶向治疗是一种特异性的肿瘤治疗方法，但由于受体分布差异，其对转移瘤的疗效往往逊于原发肿瘤。因此，寻找肿瘤转移高度相关的靶标分子，并研发有效治疗药物是转移瘤治疗的关键，有着切实的需求。组织蛋白酶（CCs）是一类在原发肿瘤和转移灶中均显著增高的活性物质，是调控肿瘤侵袭和转移的重要分子。以CCs为靶点，我们前期合成了其智能活性底物探针，并通过光学成像证明了该探针可在肿瘤原发与转移灶中被活化并高效、持久地聚集。在此基础上，本课题拟进一步将其与放射性核素90Y结合，制备智能靶向治疗药物，通过CCs活化而特异性浓聚于肿瘤转移灶，在不引起显著全身毒副作用的同时，利用核素内照射治疗有效杀伤肿瘤细胞。本课题的实施，将为中晚期肿瘤治疗提供更有效的方法，为改善患者预后提供新思路。

恶性肿瘤侵袭转移是导致其治疗失败的重要原因。化疗作为中晚期肿瘤治疗的主要手段又因其全身毒副作用及耐药等问题而疗效欠佳。放射性标记受体靶向治疗是一种特异性的肿瘤治疗方法，已被高度重视，一些靶向治疗已经应用于临床，但目前治疗靶点较少，仍需开发更多的靶点及对应分子探针来对肿瘤治疗。组织蛋白酶 (CCs)是一类在原发肿瘤和转移灶中均显著增高的活性物质，是调控肿瘤侵袭和转移的重要分子。本课题以该蛋白酶为预期靶点，研究了多种肿瘤中组织蛋白酶 B和L(CCs-B和CCs-L)的表达，并采用酶活性基础探针技术和放射性核素标记技术成功的研发了BMX2、BMX3和BMX4系列靶向“智能”肿瘤诊疗一体化多模态分子探针，在蛋白、细胞水平证明了该探针与CCs的有效结合，并在活体动物水平以光学成像证明了该探针可在肿瘤中被CCs活化并高效、持久地聚集。在此基础上，本课题进一步研究了对BMX4进行放射性核素90Y标记，建立了成熟、可靠、快速高效的探针标记方法，制备CCs靶向智能肿瘤放射性内照射治疗药物，研究了该分子药物对宫颈癌的治疗效果。结果表明，在不引起显著全身毒副作用的同时，该探针可通过核素内照射有效的杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，最终建立了一种新的肿瘤诊、疗、评一体化策略。本课题的实施，有可能为肿瘤治疗提供一个效的方法，为临床肿瘤治疗及改善患者预后提供新思路。