SAACQ为配位基“双显像功能”羰基锝标记抗生素分子探针在EGFR高表达肿瘤靶向治疗机制中的基础研究

Epidermal growth factor receptor (EGFR) is an important molecular target in diagnosis and therapy. However, not all patients can benefit from targeted drugs therapy, and the mechanism is not clear. Therefore, the synthesis of new molecular probe, which can be applied to clarify the action mechanism of targeted drugs and survey the bioactivity of the tumor cells, may change the situation. Our previous study demonstrated that the fusion protein (Ec-LDP)-Bleo had a high selectivity for tumor cells with high expression of EGFR, which may become the ideal target ligands. Firstly, according to the new labeling methods for technetium-99m-labeled radiopharmaceuticals, we intend to subtly synthesize a new molecular probe, which has both fluorescence imaging function in vitro and radionuclide imaging function in vivo, using tricarbonyl technetium labeled (Ec-LDP)–Bleo with dentate(single amino acid chelate, SAACQ), and then analyze the physico-chemical properties of the new molecular probe, optimize technical conditions of preparation. Secondly, we will try to clarify the tumor targeted therapeutic mechanism in high EGFR expressing tumors, using dual-imaging functional molecule probe, which may guide the development and application of new tumor targeted therapy drugs.

表皮生长因子受体（EGFR）是肿瘤诊断和治疗的重要分子靶点，但并非所有EGFR高表达肿瘤患者都能够受益于靶向药物治疗，目前机制尚不清楚。因此，构建理想靶向药物分子探针并用于阐明靶向药物作用机制、监测肿瘤细胞生物活性的改变，有可能成为改变这种局面的重要突破口。在前期研究中，我们已合成对EGFR高表达肿瘤细胞具有强选择性的目标配体(Ec-LDP)-Bleo，但目前的放射性标记效果并不理想，有待进一步探索。本课题拟结合99mTc标记新方法，以单氨酸螯合剂（SAACQ）为配位基，应用羰基锝[99mTc(CO)3]+对目标配体进行标记，构建“双显像功能”新型分子探针99mTc(CO)3(SAACQ)-(Ec-LDP)-Bleo；其次，将此新型分子探针用于阐明EGFR靶向药物治疗的作用机制并监测肿瘤细胞生物活性的改变，从而指导新型抗肿瘤靶向治疗药物的研发及应用。

研究背景：表皮生长因子受体（EGFR）是肿瘤诊断和治疗的重要分子靶点，但并非所有EGFR高表达肿瘤患者都能够受益于靶向药物治疗，目前机制尚不清楚。因此，构建理想靶向药物分子探针并用于阐明靶向药物作用机制、监测肿瘤细胞生物活性的改变，有可能成为改变这种局面的重要突破口。.方法：结合99mTc标记新方法，探索性采用直接标记法及以单氨酸螯合剂（SAACQ）为配位基的间接标记法，对目标配体进行标记，以构建新型分子探针，并对新型分子探针进行体外稳定性测定、脂水分配系数测定等理化性质鉴定并进一步优化探针理化性质，并进行荷瘤小鼠SPECT/CT成像。.结果：成功合成了SAACQ-ABD-LDP-Ec偶联物，将其用99mTc(CO)3核标记制备得到放射化学纯度大于90%的标记物99mTc-(CO)3-SAACQ-ABD-LDP-Ec，该标记物为亲水性物质，具有良好的体外稳定性，在EGFR高表达的肿瘤模型小鼠显像实验中显示出了初步的潜能。采用作为补充的直接标记法，顺利获得了较高标记率和化学纯度的99mTc标记的ABD-LDP-Ec新型分子探针用于SPECT/CT肿瘤显像。.结论：通过探索直接标记法及间接标记法进行了ABD-LDP-Ec抗生素分子探针制备及动物显像实验，初步构建出了99mTc标记ABD-LDP-Ec的新型分子探针，具有亲水性，有良好的体外稳定性，有望将其进一步理化性质优化并进行临床转化，为阐明EGFR靶向药物治疗的作用机制并监测肿瘤细胞生物活性的改变、指导新型抗肿瘤靶向治疗药物的研发及应用提供新的依据。