钯催化还原偶联构建Csp2-Csp3键反应的研究及其在天然产物全合成中的应用

The construction of C-C bond is the core of total synthesis of natural products, which has attracted more and more attention from chemists. The Csp2-Csp3 bonds are widely existing in natural products, which are usually the key for the synthesis. The project aims to develop an efficient method for building Csp2-Csp3 bond, and establishes an efficient and broad-spectrum approach to the Csp2-Csp3 bond in the total synthesis of natural products. Pd-catalyzed coupling reactions has been developed to be the most practical and powerful method in the construction of C-C bonds. The conventional coupling are happened between an electrophilic reagent and a nucleophilic reagent.Two nucleophilic reagent could achieve the cross-coupling via oxidative coupling.However, Pd-catalyzed reductive cross-coupling of two electrophilic reagent is hardly reported. Reductive cross-coupling does not need the organometallic reagents which is hardly prepared and sensitive to air, but two halides could be connected.Further investigations into the mechanism of Pd-catalyzed coupling reaction will be performed to reveals the differences and relations between Pd-induced free radical reaction with the traditional elementary reactions. Finally, this methodology is applied for the building of C-C bond, and complete the total synthesis of a series of natural products.

天然产物全合成的核心就是化学键的构建，高效的构建C-C键一直是化学界关注的热点。Csp2-Csp3键广泛的存在于天然产物中，是很多分子合成的关键。本项目旨在发展一种高效构建Csp2-Csp3键的方法学，为天然产物全合成中构建Csp2-Csp3键提供一种高效、广谱的方法。Pd催化构建C-C键的偶联反应发展迅速，已经成为构建C-C键最实际和有力的方法。传统的偶联是亲电试剂与亲核试剂的反应，氧化偶联实现了亲核试剂与亲核试剂的交叉偶联，然而，Pd催化两个亲电试剂的还原偶联反应几乎没有报道。还原偶联反应不需要难制备、对空气敏感的有机金属试剂，只需要卤代烃就可以实现C-C键的构建。本研究将会对Pd催化的还原偶联反应机理进行深入研究，探索Pd诱发自由基反应与传统金属有机基元反应的区别与联系。最后，将发展的Pd催化还原偶联反应应用于构建天然产物分子关键的Csp2-Csp3键，并完成一系列天然产物的全合成。

过渡金属催化构建碳碳键的反应发展迅速，成为当今有机化学研究的热点，并且很多优秀的方法已经应用到天然产物活性分子以及药物分子的合成中。然而，对于具有c的非活化烷基卤代物的偶联研究的相对较少，究其主要原因，是烷基碳金属中间体存在着两个竞争的途径：a) 碳金属键的反应；b) β-H消除形成烯烃的反应。 在大多数体系中，β-H消除过程过于快速，导致β-H消除生成的烯烃成为主要的副反应。因此，设计新的活性更高的催化体系，促进碳金属键的反应而抑制β-H消除，成为该项目的一个研究难点。本研究课题以非活化烷基卤代物，特别是具有β-H的一类，作为Csp3的来源，在钯的催化下，研究Csp3的一系列反应，发展新的Csp3-C键的偶联反应。本课题还深入研究了钯催化非活化烷基卤代物偶联反应机理，揭示钯催化剂与非活化烷基卤代物相互作用的特性，并尝试将此反应方法学运用于活性分子和药物合成中。