ISP通路基因在儿童肥胖表型及其变化中的作用与机制：前瞻性、有平行对照的行为干预研究

The prevalence of childhood obesity has been increasing worldwide. Childhood obesity is associated with a wide range of severe health problems. Behavioral intervention is the most common type of intervention to prevent and control childhood obesity. However, under the same intervention, individual responses vary, which is related to genetic variations. According to biological function studies, pathway analyses in KEGG and DAVID databases, and population association studies, the proposed study will focus on the ISP pathway genes playing important roles in obesity. Based on our platform for field investigation, the cluster-randomized controlled trial will be conducted and SNPs of study population will be detected. First, we will study the impact of ISP genes on responses to intervention as well as the sustainability of intervention effect. Then, we will analyze the effect of behavioral factors on the relationship between genes and obesity, in order to study the impact and mechanism of genes on the sustainability of intervention effect. Different from focusing on single genes in previous studies, our study focuses on genes in the biological pathway, which is helpful for identifying the network of multiple genes. Moreover, this study will follow up participants for one year after intervention ends, which is significant for clarifying the impact and mechanism of genes on the sustainability of intervention effect. The study results will provide evidence for designing genetic background-based precise intervention, which is greatly meaningful for more targeted prevention and control of childhood obesity.

儿童肥胖率持续上升，对健康危害严重。行为干预是预防和控制儿童肥胖常用模式，但不同个体对同一干预方案敏感程度不同，可能是遗传因素导致。根据生物学功能研究、生物信息数据库通路分析、人群关联研究，胰岛素信号通路（ISP）基因可能对肥胖有重要作用，迫切需要开展相关研究。本项目依托于课题组现场平台，采用整群随机分组、有平行对照、随访时间较长的行为干预研究，高通量检测ISP通路上SNPs，首先研究ISP通路基因对干预效果、以及效果持续性的作用，其次分析行为因素对ISP通路基因导致肥胖的作用，研究基因对干预效果持续性的作用机制。本研究不同于既往把基因作为单点分析，而是创新性地基于有生物学功能的通路，研究相互联系的多基因作用，而且随访至干预结束后一年，深入探讨基因对干预效果持续性的作用与机制，为制定基于遗传背景的精准干预策略提供参考，对更有针对性地预防和控制儿童肥胖具有重要意义。

儿童肥胖是严重的公共卫生问题。虽然生活方式干预可在短期内有效防控儿童肥胖，但干预效果难以长时间维持，且不同个体间的干预效果及效果可持续性存在差异。遗传因素与儿童肥胖干预效果及效果可持续性的相关性尚未明确，亟需在我国儿童中进一步研究。本项目依托于课题组现场干预平台，基于有平行对照组的、随访时间较长的研究设计，在多个时间点上，从多个肥胖相关指标，在我国儿童中探讨胰岛素信号（ISP）通路和相关基因与儿童肥胖干预效果及效果可持续性的关联与作用机制。. 第一，本项目通过系统综述和meta分析发现，关于基因在儿童肥胖干预中作用的研究集中于欧洲国家，在研究设计、研究人群招募、干预时长及可持续性随访调查时长和研究指标方面存在局限性。第二，本项目在干预效果分析中，SNP水平上，发现与对照组相比，干预组儿童在MAP2K5基因rs2241423位点上每多携带一个G等位基因，BMI下降、BMI Z评分降低、腰臀比降低、体重减少；基因水平上，发现与对照组相比，干预组中INSR风险等位基因携带者基线至9个月腰围相关指标的降低程度比非携带者更大；通路水平上，由INSR、SH2B1、GRB14、IRS1、mTOR、RPTOR、以及PGC-1α这7个基因构成的ISP通路整体，并未发现其与干预组别对肥胖相关指标的变化存在交互作用；多基因风险评分（PRS）水平上，发现加权或未加权PRS67与干预组别对儿童肥胖干预后的体重降低效果具有交互作用。第三，本项目在干预效果可持续性分析中发现，与对照组相比，干预组儿童加权PRS69每增加一个标准差，校正BMI的腰围和校正BMI的腰臀比在干预结束后反弹得越多；加权和未加权PRS67每增加一个标准差，收缩压在干预结束后反弹得越多。. 本项目研究成果为制定基于遗传背景的精准干预策略提供依据，对更有针对性地预防和控制儿童肥胖流行具有重要意义。