长链非编码RNA DLGAP1-AS2通过DLGAP1/APC/β-catenin介导非小细胞肺癌放疗抵抗的机制研究

The role of lncRNA DLGAP1-AS2 has not been studied in human cancers. We performed microarray analysis in radioresistant A549 cell (A549R) and wild type A549 cell and identified DLGAP1-AS2 as a potential oncogene in non-small cell lung cancer (NSCLC). Bioinformatics analysis of TCGA data on lung cancer suggested that DLGAP1-AS2 was upregulated in lung adenocarcinoma tissues compared to paracarcinoma tissues. High DLGAP1-AS2 expression predicted poor prognosis of lung adenocarcinoma patients. The function assays showed that DLGAP1-AS2 promoted stemness, DNA damage response and radioresistance of NSCLC. The mechanism study showed that DLGAP1-AS2 regulated alternative pre-mRNA splicing of DLGAP1 and stabilized DLGAP1 mRNA to upregulate the expression of DLGAP1, which further interacted with APC to inhibit APC degradation complex-mediated β-catenin degradation, thus activating Wnt signaling. In summary, lncRNA DLGAP1-AS2 promotes radioresistance of non-small cell lung cancer through DLGAP1/APC/β-catenin axis. If the project is successfully implemented, we will clarify the novel mechanism of NSCLC radioresistance, and it may provide a new theoretical basis for the treatment of NSCLC.

长链非编码RNA DLGAP1-AS2在肿瘤中的作用尚未见任何报导。我们前期通过芯片分析放疗抵抗的A549R与野生型A549细胞中差异表达的lncRNAs，初步筛选出候选促癌基因DLGAP1-AS2；生物信息学分析提示DLGAP1-AS2在肺癌组织中呈相对高表达，其高表达提示肺癌患者的不良预后；初步功能研究显示，DLGAP1-AS2在非小细胞肺癌中促进肿瘤干性，进而介导肺癌的放疗抵抗作用；初步机制研究显示，DLGAP1-AS2调节DLGAP1 pre-mRNA可变剪接，稳定DLGAP1 mRNA，上调DLGAP1的表达；上调的DLGAP1与APC相互作用，抑制APC复合物对β-catenin的降解，激活Wnt信号。DLGAP1-AS2通过DLGAP1/APC/β-catenin信号，在非小细胞肺癌中促进肿瘤干性和放疗抵抗。若本项目顺利实施，将在非小细胞肺癌中揭示调控放疗敏感性新的分子机制。

LncRNA RNA DLGAP1-AS2在非小细胞肺癌中的作用尚未见报道。通过前期实验研究，我们发现DLGAP1-AS2与肺癌的放疗细胞株A549R中高表达，且其高表达预示肺癌患者预后不良。进一步研究发现，DLGAP1-AS2可促进肺癌细胞的干性，减少放疗诱导的细胞凋亡，促进其增殖。通过机制研究发现，DLGAP1可通过调节pre-mRNA的可变剪接，提高DLGAP1 mRNA的稳定性，从而上调DLGAP1的表达。另外，过表达DLGAP1可促进β-catenin的表达，从而激活Wnt信号通路。结合以上结果，我们推测LncRNA DLGAP1-AS2可通过DLGAP1/β-catenin信号通路，调控非小细胞肺癌的放疗抵抗。本项目为逆转非小细胞肺癌放疗抵抗提供了新的作用靶点及思路。