长链非编码RNA HOTTIP通过调控MYCBP基因介导EMT进程参与小细胞肺癌耐药的作用机制研究

Resistance to chemotherapy is a major cause of failure in the treatment of small cell lung cancer, our previous study found that long non-coding RNA HOTTIP is closely related to drug resistance of small cell lung cancer. Furthermore, HOTTIP and MYCBP may both regulate the EMT process in drug resistance of small cell lung cancer, and silencing of HOTTIP could inhibit the expression of MYCBP. Therefore, we propose that HOTTIP may be involved in the drug resistance of small cell lung cancer by regulating MYCBP through mediating EMT process. This project will be carried out from three levels such as clinical cases, animal (in vivo) and cells (in vitro) to clarify the impact of HOTTIP on small cell lung cancer chemo-resistance, and further to clarify the regulation of MYCBP gene on EMT progress in small cell lung cancer, to provide a theoretical basis for the mechanism of HOTTIP in small cell the drug resistance of lung cancer prognosis, and to find new targets for treatment of small cell lung cancer.

化疗抗药性是导致小细胞肺癌治疗失败的主要原因，我们前期研究发现长链非编码RNA HOTTIP与小细胞肺癌耐药关系密切，HOTTIP和MYCBP均能调控EMT过程，参与小细胞肺癌耐药，并且沉默HOTTIP可抑制MYCBP表达。为此，我们提出HOTTIP可能通过调控MYCBP介导EMT过程，参与小细胞肺癌耐药产生。本项目拟从临床病例、动物（体内）和细胞（体外）三个层面，系统研究HOTTIP对小细胞肺癌化疗抗药性产生的影响，明确HOTTIP通过调控MYCBP基因对小细胞肺癌细胞发生EMT进程中的作用，为阐明HOTTIP参与小细胞肺癌耐药的发生机制、寻找小细胞肺癌新的预后和治疗靶标提供理论依据。

根据2020年世界癌症报告数据，肺癌已成为世界上病死率最高的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌是所有肺癌中恶性程度最高、预后最差的类型。化疗抗药性是导致小细胞肺癌治疗失败的主要原因，虽然小细胞肺癌患者早期对一线化疗方案（EP方案：依托泊式或伊立替康+顺铂/卡铂）敏感，但由于极易出现抗药性常常导致治疗失败，严重缩短了患者生存期。.我们前期研究发现，长链非编码RNA HOTTIP与小细胞肺癌耐药关系密切。本项目的实施过程中，我们进行了以下研究：首先，系统研究HOTTIP对小细胞肺癌化疗抗药性产生的影响，发现HOTTIP可以增强c-Myc对CD81的正向转录调控，并通过ERK/GSK3β/β-catenin/TCF7L2信号轴增强小细胞肺癌EMT，参与小细胞肺癌的化疗耐药；其次，我们发现HOTTIP作为ceRNA，吸附miR-216-5a上调其靶基因Bcl-2的表达，通过抑制小细胞肺癌细胞凋亡促进肿瘤耐药的发生，HOTTIP也可以通过吸附miR-574-5p上调其靶基因EZH1的表达，参与小细胞肺癌发生发展过程，并可能成为小细胞肺癌患者预后的一个独立预测因子；此外，我们还发现HOTTIP通过调控HOXA11参与乳腺癌细胞的增殖、侵袭及凋亡过程。.结合近年来的文献报道，HOTTIP在乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、口腔鳞癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤、胃癌等多种肿瘤中发挥重要作用。因此，HOTTIP作为一个多种肿瘤发生发展密切相关的非编码RNA，有望成为包括小细胞肺癌在内的多种肿瘤的潜在诊疗靶标。