乳香中调节脂质代谢西松烷二萜类成分的发现、作用机制与构效关系研究

Lipid metabolism disorder and its complications are serious that threaten people’s health. At present, there are a large number of adverse reactions of major lipid-lowering drugs in clinical use, and the incidence is increasing year by year. Therefore, it is extremely urgent to develop new drugs to regulate lipid metabolism. Based on the theory that "promoting blood circulation and removing blood stasis" may be related to lipid metabolism, 40 components were prepared from ethyl acetate extract of frankincense (RXE) by using normal phase HPLC, and 22 cembrane diterpenoids (CDs) were prepared from RXE. HepG2 cell fatty degeneration model, the model of c. elegans and Western Blot experiment results showed that part of the components and CDs could obvious inhibit lipid produce, LC/MS analysis showed that RXE and its active components are in rich of CDs, the above results show that frankincense which is born with "promoting blood circulation to remove blood stasis" effects may regulate lipid metabolism. How does frankincense especially CDs play a role in lowering fat? Are there other CDs in frankincense regulating lipid metabolism, what are their chemical structures and mechanism of action? These scientific questions need further to be studied. This project aims to provide a new structural template for the research and development of new lipid-lowering drugs through the exploration of chemical components of frankincense, the validation of efficacy results, and the search and determination of action targets.

脂质代谢紊乱及其引发的多种并发症危害严重。目前临床使用的主要降脂药物不良反应众多且发生率逐年提高，因此开发新的替代药物已迫在眉睫。基于“活血化瘀”可能与脂质代谢有关的理论，我们采用正相HPLC对乳香的乙酸乙酯提取物（RXE）制备得到40个组分，对RXE初步分离制得22个西松烷二萜（CDs）；HepG2细胞脂质沉积模型、模式动物秀丽隐杆线虫以及Western Blot实验结果均表明部分组分和CDs可显著抑制脂质的生成，同时LC/MS分析显示RXE及其活性组分中富含CDs，以上结果表明具有“活血化瘀”功效的乳香很可能具有调节脂质代谢的功能。乳香特别是其中的CDs是怎样发挥降脂功效的？乳香中是否还存在其他调节脂质代谢的CDs，其化学结构和作用机制怎样？这些科学问题都需要进一步阐明。本项目拟对乳香进行化学成分挖掘、药效结果验证、作用靶点寻找及作用机制研究，有望为研发新型降脂药物提供新的结构模板。

脂质代谢紊乱受遗传、神经体液、激素、酶以及肝脏等组织器官的多重调节，任一因素发生异常都会引起脂代谢紊乱，继而诱发2型糖尿病、肥胖、脂肪肝、营养不良、心血管疾病、代谢综合征等多种慢性疾病。由于脂质代谢紊乱相关疾病发病率极高，一旦患病患者的生活质量会严重下降，同时目前临床使用的降脂药物由于靶点单一，在治疗过程中有很大的副作用，严重影响了患者的生活质量，这促使我们寻找更加安全和高效的脂质代谢调节药物。. 天然产物是现代医药发现的重要源泉，中药作为天然药物的重要组成部分，为中华民族的繁荣昌盛做出了卓越的贡献，近年来基于中医理论从传统中药中发掘有效成分进行新药创制屡见不鲜。乳香作为常用树脂类中药，产生方式独特，它的活血化瘀功效可能使其具备调节脂质代谢的作用，其主含成分西松烷型二萜在陆生植物中较少发现，其形成可能有特殊的意义。因此本研究利用LC-MS(n)技术确定了乳香中富含西松烷二萜的组分，对目标组分进行了系统的化学成分分离，并对分离得到的化学成分进行了降脂活性评价。. 将乳香树脂乙酸乙酯提取物经过正相硅胶柱等多种材料的柱色谱分离，共分离得到132个单体化合物（西松烷二萜128个，三萜2个，倍半萜2个），其中88个为新化合物（均为西松烷二萜），44个为已知化合物。通过运用波谱学方法 (包括 1D、2D NMR, UV, HRESIMS)、化学反应法（水解反应）、ECD计算法和NMR计算法来对所分离得到的化合物进行结构解析和鉴定；并对分离得到的化合物进行了降脂活性研究，筛选到1个高活性降脂化合物，并采用分子探针标记对其进行了深入的机制研究，此外，基于乳香具有活血化瘀生肌的作用，对分离得到的西松烷二萜进行了创伤修复活性筛选，筛选到具有较好创伤愈合活性的化合物boswelliains B 和C。. 本项目研究为从自然界天然药物尤其是药用树脂资源中寻找新型调节脂质代谢化学模板分子提供了坚实基础，也为调节脂质代谢药物研发提了供新的希望。