丘脑网状核尾部神经元参与丙泊酚全身麻醉机制研究

Nowadays, accumulating research indicates that anesthetics-induced general anesthesia is not due to a global depression of the brain function, but they should act on different and specific brain regions, also neural circuits. In normal condition, anesthesia blocks the transmission of external information to the brain cortex, so the thalamus as the “hub” for ascending and descending information to and from the cortex, especially the GABAergic regulative area Thalamus Reticular Nucleus (TRN) within the thalamus, should play an important role during the general anesthesia. Our preliminary data showed that, it could induce the rats’ loss of consciousness directly through microinjection of intravenous anesthetic propofol into the caudal TRN, and the sensitivity of rats to propofol increased significantly after lesion of caudal TRN neurons with ibotenic acid, while the rostral TRN didn’t show these effects, which totally suggested us that the caudal TRN probably was the key target for propofol. According to the theories and these results, we aim to clarify the exact role of caudal TRN in propofol-induced anesthesia, and examine the effect of propofol on the excitability and synaptic transmission of GABAergic neurons within the caudal TRN in this project, with drugs microinjection, in vivo electrophysiology recording of conscious rats and functional brain imaging et al. After all, we propose that there should be a caudal TRN originated and the whole thalamus involved mechanism for propofol-induced general anesthesia.

当前，学界越来越意识到麻醉药物并非通过广泛抑制大脑功能发挥全身麻醉作用，而是有着其特定的作用核团和网络机制。正常情况下，麻醉阻断了外部信息向大脑皮层的传递，而作为内、外部信息在高级中枢上下交换的枢纽性功能核团丘脑，尤其是丘脑内部的GABA能调控区域丘脑网状核（TRN），应该在全身麻醉过程中有着重要的作用。我们前期研究发现，在TRN尾部区域微量注射静脉麻醉药丙泊酚可以直接诱导大鼠进入麻醉状态，损毁该区域神经元后，大鼠对丙泊酚敏感性显著提高，而TRN头端并无此作用，提示TRN尾部神经元可能是丙泊酚发挥全麻作用的重要靶点。本课题拟在此基础上，通过核团定位给药、在体电生理记录和脑功能成像等实验方法，进一步明确TRN尾部在丙泊酚全麻过程中的角色，分析丙泊酚对TRN尾部GABA能神经元兴奋性和突触传递活动的影响，从而提出可能的以TRN尾部神经元为始动作用核团，整个丘脑参与其中的丙泊酚全身麻醉新机制。

当前世界范围内，每年手术麻醉量及非手术麻醉需要均基数庞大且日益增长，但对于麻醉药物诱导产生意识消失的神经机制我们却还是知之有限，是临床上主要的基础性医学问题之一，也是我们了解大脑意识产生及功能调控的重要突破口。丙泊酚（Propofol）是目前最广泛使用的静脉麻醉药物，其主要通过GABAA受体产生镇静作用，是研究麻醉神经环路机制的有效手段。丘脑作为大脑内信息上行传导和下行调控的闸门，外层包围着对其功能有着直接重要调控的网状结构，称作丘脑网状核（Thalamus Reticular Nuclei, TRN），被认为是丘脑闸门的“门卫”。然而，在大脑工作调控中发挥如此关键作用的TRN核团在丙泊酚诱导麻醉过程中的作用及其具体机制目前还没有研究报道。我们的研究发现：1、TRN头端而非尾端，是特异性介导丙泊酚镇静作用的重要区域，对另一种临床常用的静脉镇静药物右美托咪定没有影响；2、头端神经元表达的GABAA受体beta3亚基在丙泊酚发挥镇静过程中起到关键作用，抑制TRN头端GABAA受体beta3亚基阳性神经元的兴奋性应该是丙泊酚发挥镇静功能的重要环节之一；3、在丙泊酚镇静过程中，可能存在着TRN头端对尾端的抑制过程，两个亚核团间的相互作用介导了丙泊酚的镇静过程。通过本课题研究，我们发现了丙泊酚发挥麻醉镇静作用的重要新靶点核团头端TRN，明确了在头端TRN高表达的GABAA受体beta3亚基在介导丙泊酚镇静作用中的关键角色，而且进一步发现TRN头端和尾端的相互作用，可能是大脑清醒或者抑制的重要机制。本研究的开展，为进一步深入理解丙泊酚发挥镇静作用的神经网络机制，了解大脑意识产生和消失的工作原理，提供了新的实验证据，也为未来进行更精确的麻醉深度监测和开发更高效的麻醉药物提供了新的方向。