FAK在PD1抑制剂治疗原发性肝癌形成抗性中的作用及机制研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a primary malignancy of the liver and is the second leading cause of cancer deaths in China. Currently the most effective targeted therapeutic agent for advanced HCC, Sorafenib, only increases survival in patients with advanced HCC from 7.9 months to 10.7 months. Nivolumab, a PD-1 inhibitor, was recently approved by FDA to treat sorafenib treatment failures, but the overall response rate was only 14.3 %. There is still an urgent need to develop new and more effective therapeutic agents and strategies to treat HCC. In this study, we will use cMET/β-catenin-induced HCC mouse model to investigate the role of FAK in developed resistance to PD1 inhibitors in treating HCC. We will first determine if FAK inhibitors enhance the efficacy of PD1 inhibitors in treating HCC. We will also use liver-specific FAK knockout mice and FAK-overexpressed mice to study the role of FAK in developed resistance to PD1 inhibitors in treating HCC. Finally, we will investigate the underlying mechanisms. Our study will provide evidence to improve the therapeutic efficacy of PD1 inhibitors for HCC.

原发性肝癌是我国高发的，危害极大的恶性肿瘤。最常用的索拉非尼只能提高晚期肝癌病人不到3个月生存期。免疫药物PD1抑制剂Opdivo由于在肝癌二期临床试验中的突出表现，在2017年9月被FDA批准用于治疗原发性肝癌， 但只在14.3% 的病人中起作用。本课题拟用原癌基因cMET和β-catenin诱导小鼠肝癌模型，揭示FAK在PD1抑制剂治疗原发性肝癌形成抗性中的作用及机制，为提高PD1抑制剂的疗效提供新的思路和新靶点。首先我们会阐明FAK抑制剂是否能促进PD1抑制剂在肝癌中的疗效，其次我们会应用我们建立的肝细胞特异性FAK敲除和FAK过表达小鼠模型研究FAK在免疫治疗中的作用。最后我们会研究其中的分子机制。

PD1抗体单药免疫疗法在肝细胞癌（HCC）的患者中取得了有限的临床效果。这表明存在驱动HCC对抗PD1治疗耐药的机制，可能是由于HCC存在独特的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。在HCC肿瘤中进行免疫治疗的关键障碍包括大量与肿瘤相关的免疫抑制细胞和独特的成纤维基质，它们是T细胞浸润的障碍。然而，HCC细胞中的过度激活的粘着斑激酶（FAK）活性是纤维化和免疫抑制TME的重要调节剂。人HCC中的FAK活性升高组织并与高水平的纤维化和不良的CD8+细胞毒性T细胞浸润相关。我们发现使用FAK抑制剂可以通过降低肿瘤纤维化和减少肿瘤浸润的免疫抑制细胞数量，从而对HCC小鼠模型肿瘤生长起到抑制作用。而且FAK抑制作用可以使HCC小鼠模型对PD1单抗产生更明显的反应。我们的研究认为抑制FAK可通过减少肝肿瘤纤维化和降低免疫抑制，改善HCC的TME，从而增强免疫监视，提高HCC对抗PD1的免疫疗法的反应性和疗效。