靶向LMP1的脱氧核酶增强鼻咽癌放射敏感性的分子机制研究

放射增敏研究是肿瘤学研究的一个热点，其不仅涉及到许多重要分子机制的新进展，同时对于改善临床放射治疗的疗效具有重要意义。我们在前期工作的基础上, 以靶向LMP1的脱氧核酶为主要手段,以EBV-LMP1 激活的PI3K/AKT-HIF-1-VEGF和NF-kB-ATM-Chk2信号通路为核心,从信号转导角度研究靶向EBV-LMP1的脱氧核酶通过抑制肿瘤血管形成及调控细胞周期监测点导致S期阻滞这两个层面，阐明脱氧核酶在鼻咽癌放射增敏中的分子机制，为进一步深入理解EBV-LMP1 的分子致病机理以及应用靶向脱氧核酶治疗EBV 相关肿瘤的实验研究提供重要的理论和实验依据

脱氧核酶是一种具有催化功能的短片段单链DNA，具有高效的催化活性和结构识别能力，能够特异性地切割靶mRNA。脱氧核酶能够有效地下调致病基因的表达，从而抑制肿瘤等疾病的发生与发展。临床证据表明，LMP1的表达是鼻咽癌病人放疗抵抗的主要原因之一。因此，有效的放疗增敏措施将使放疗剂量降低，降低鼻咽癌复发、转移、提高病人生存率。我们前期以鼻咽癌为模型，进行了靶向EBV-LMP1的脱氧核酶的筛选，其具有抗肿瘤和放疗增敏双重效应。因此，在本课题中，我们主要从下几个方面进一步深入研究靶向EBV-LMP1脱氧核酶放射增敏的分子作用机制：①明确靶向LMP1的脱氧核酶通过介导JNK磷酸化对HIF-1/VEGF的活化参与鼻咽癌的放射增敏，②明确靶向LMP1的脱氧核酶通过介导NF-κB抑制DNA损伤修复系统中核心分子ATM，从而增强鼻咽癌细胞对放射的敏感性，③阐明了靶向LMP1的脱氧核酶DZ1对细胞周期的影响，④确定了靶向LMP1的脱氧核酶通过AKT信号通路抑制hTERT的蛋白表达和磷酸化，从而下调肿瘤细胞中的端粒酶活性并增强细胞的放射敏感性，⑤初步发现靶向EBV-LMP1的脱氧核酶在临床上具有抗肿瘤、放疗增敏的效应,⑥利用我们的技术平台,筛选出活性的靶向VEGFR-1脱氧核酶，⑦对新型的脱氧核酶的纳米转运系统进行了初步的研究。这些研究结果为我们进一步深入理解EBV-LMP1 的分子致病机理以及应用靶向LMP1 的脱氧核酶治疗EBV 相关肿瘤的实验研究提供重要的理论和实验依据。