mir-489调控心肌肥大的分子机理研究

Cardiac hypertrophy is a change of cardiomyocyte morphology that involves the enlargement of the cardiomyocyte volum, and is a hallmark of varies cardiac diseases, indicating an increasing risk of heart failure. miRNAs are one of the endogenous non-coding RNAs that play important roles in cardiac hpertrohpy. Our research work had demonstrated that inhibiting miR-489 will induce cardiac hypertrophy in vivo, while inhibiting miR-489 in the mice also shows a significant change in the heart size and imparements of the cardiac function. Thus, in this proposal, we intends to unveil the mechanism of miR-489 in regulating cardiac hypertrophy. Our reseach contents are as follows: ① On the basis of preliminary studies, further excavating the role of miR-489 in cardiac hypertrophy;② Find out the up-stream regulator of miR-489; 3) Identify the down-stream effector of miR-489 and explicite a de nova pathway through which miR-489 regulating cardiac hypertrophy. This study will not only shed new light on the study of cardiac molecular and cellular biology, but also provide a new direction for the prevention and effective treatment of cardiac hypertrophy and heart failure.

心肌肥大是心脏发生临床病变的一个里程碑式的心肌形态变化，是导致心脏疾病和心脏猝死的一个危险因素。miRNA是一类内源性非编码的小RNA分子，最近已有文献报道miRNA在心肌肥大过程中起到了关键的调控作用，从而为这项研究引入了新的内容。我们已有的数据表明，抑制内源性的miR-489在体外能够诱导心肌细胞肥大；在动物水平抑制内源性miR-489的小鼠也表现出明显的肥大表型及心功能损伤。此申请项目拟探究miR-489调节心肌肥大的分子机理。研究内容包括：① 在细胞和整体水平上进一步探究 miR-489在心肌肥大中的作用；② 探究miR-489的上游调控因子；③ 探究在心肌肥大过程中起关键调节作用的miR-489的靶分子，预期目标是寻找由miR-489及其靶分子调控心肌肥大的新途径。此项研究对于丰富和完善心脏分子和细胞生物学具有重要的理论意义,同时为探究心肌肥大及心衰的预防和治疗开辟一个新的方向。

在心脏疾病的发生发展过程中，心肌细胞的活力以及生理状态尤为重要，项目负责人发现了心肌细胞肥大过程中的相关信号通路，并从凋亡、坏死、自噬以及线粒体分裂等多角度，采用细胞水平实验和相应的动物模型，全方位阐释miRNA、长链非编码RNA、环形RNA等分子在心脏疾病中的作用。在心肌细胞肥大方面，分别揭示了包括环形RNA HRCR／miR－223/ARC、长链非编码RNA CHRF／miR－489/Myd88、miR－541/MITF在内的信号通路。在心肌细胞凋亡方面，分别揭示了E2F1/miR－421/Pink1调节心肌细胞凋亡的信号通路，NFAT4/miR－324－5p／Mtfr1组成的调控机制，以及长链非编码RNA CARL／miR－539/PHB2调节的心肌细胞凋亡通路。在心肌细胞坏死方面，分别揭示了长链非编码RNA NRF／miR－873/RIPK1和RIPK3组成的调控通路，E2F1/miR－30b和线粒体内膜通透性调节蛋白CypD组成的调控通路，Foxo3a／miR－874/caspase－8组成的调控通路，以及miR－2861/ANT1参与的作用机制。在心肌细胞自噬方面，揭示了长链非编码RNA APF／miR－188-3p／ATG7组成的调控机制，E2F1／miR－325／ARC形成的信号通路。通过深入揭示非编码RNA在心脏疾病中的分子机理，能够为心肌梗死及其它心血管疾病的治疗提供新的作用靶点。