虾青素对Abeta神经毒性的抑制作用及其分子作用机制

Multiple lines of evidence suggest that beta-amyloid (Abeta) neurotoxicity and oxidative stress are interlinked in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Abeta induction causes oxidative stress, while oxidative stress is shown to mediate Abeta cytotoxicity as well as to promote the Abeta generation from the amyloid precursor protein. Therefore, antioxidants may exert neuroprotective effects in AD through both direct inhibition of oxidative injury and reduction of Abeta production. Astaxanthin is a carotenoid with strong antioxidant properties. It has been reported in cell models that astaxanthin has inhibitory effects on Abeta-induced toxicity including apoptosis and the generation of reactive oxygen species. However, it is unknown whether astaxanthin has protective effects against Abeta-induced neurotoxicity in AD animal models. And the exact mechanisms by which astaxanthin protects against Abeta-induced neurotoxicity are unclear. In this project，we will study the effect of astaxanthin on Abeta-induced oxidative stress and pathological behaviors in transgenic AD Caenorhabditis elegans and mouse models. To explore the protective mechanisms of astaxanthin against Abeta-induced neurotoxicity, we will study the effects of astaxanthin on the survival signals in response to Abeta stimulation or oxidative stress, and the effects of astaxanthin on the production of Abeta in neuronal cells and AD mouse models. These proposed studies will further our understanding of the neuroprotective function of astaxanthin, providing insights for its future application.

多项研究表明，beta-淀粉样蛋白(Abeta)的毒性与氧化应激在阿尔茨海默症(AD)的发病机制中起着相互增强的作用。Abeta诱导神经细胞产生氧化应激，而氧化应激在介导Abeta细胞毒性的同时促进Abeta从淀粉样蛋白前体产生。体外研究显示，虾青素可以抑制Abeta诱导的细胞凋亡及活性氧的产生。然而，在动物模型中虾青素对Abeta神经毒性的作用及其机制仍不明确。本项目将利用神经细胞模型和AD转基因动物模型深入研究虾青素对Abeta神经毒性的抑制作用及其分子机理。重点探讨虾青素对AD转基因秀丽隐杆线虫和小鼠模型中Abeta诱导的氧化应激和病理行为的抑制作用；以及在神经细胞和AD小鼠模型中虾青素对细胞生存信号以及Abeta生成的影响。研究结果将使我们进一步了解虾青素对Abeta神经毒性的抑制作用及其分子机制，为明确虾青素的神经保护功能及其未来应用提供理论基础。

阿尔茨海默症 (Alzheimer’s disease, AD) 是最常见的神经退行性疾病之一，多发于老年。其主要病理特征是患者大脑中出现以beta-淀粉样蛋白(beta-amyloid protein, Abeta)为主要成分的老年斑和异常磷酸化的tau蛋白形成的神经纤维缠绕以及神经元缺失。此外，氧化应激也在AD病理发展中起重要作用。随着全球人口的老龄化，AD患病机率在世界各地都持续增长。我国近年来患AD的人数也显著增加，据统计，年龄在60岁以上的人当中约有1.6% 被诊断为AD，并且这个比例正在逐年升高；对AD病人的护理和治疗已给家庭和社会带来越来越沉重的精神压力和经济负担。然而，目前并没有可以有效治愈或预防AD的药物。.虾青素 (3,3’-二羟基-beta,beta-胡萝卜素-4,4’-二酮) 属类胡萝卜素，是存在于鱼、虾和藻类中的一种强抗氧化剂。文献报道，在神经细胞模型中，虾青素可以降低Abeta诱导的细胞毒性。然而，在动物模型中虾青素对Abeta神经毒性的作用及其机制仍不明确。本项目研究结果显示，在AD转基因秀丽隐杆线虫模型中，虾青素可以显著抑制Abeta诱导的病理麻痹行为。进一步研究发现，虾青素可能通过减少AD线虫体内的Abeta沉积以及抑制Abeta诱导的的氧化应激和小热休克蛋白16.2 基因表达下调降低Abeta的毒性。与AD线虫结果类似，喂食虾青素在AD小鼠模型中能够显著改善Abeta诱导的认知能力衰退。此外，利用神经细胞模型研究的结果显示，虾青素可以抑制氧化应激及其他应激状态导致的细胞毒性，增加细胞抗氧化能力，降低细胞内活性氧的水平，并抑制细胞调亡和凋亡信号如Bcl-2基因表达的降低、Bak基因表达升高以及caspase-3活性升高等。同时，虾青素处理可以减弱氧化应激对细胞生存信号Akt的影响。值得注意的是，我们发现虾青素单独处理在一定时间内可以显著增加磷酸化Akt水平的升高。此机制可能在虾青素抑制神经细胞毒性和促进细胞生存中起到重要作用。以上结果明确了虾青素在AD动物模型中的神经保护功能，使我们对虾青素如何在分子水平抑制Abeta和氧化应激诱导的神经毒性有了进一步了解，为虾青素未来应用于AD预防和辅助治疗提供了理论基础。